基于代谢表型和肠道菌群改变的雌激素样农药对青春期雄鼠生殖发育的影响及作用机制

Estrogenic pesticides exposures can disrupt normal development, reproduction, and metabolic processes, which can cause health and ecological hazards. The gut harbours a diverse and complex microbial community that have been shown to influence the host reproduction and metabolism system. However, little is known about what effect the interplay of gut microbiota and host metabolism has on male early reproduction and development, especially when pubertal male rats exposed to estrogenic pesticides at sensitive periods. This study will focus on the application of microbial ecological techniques and NMR-based metabolomics technique to describe the mechanism of estrogenic pesticides exposure on the male rat reproductive development, which may involve the interaction between the microbiota and its host. This study will provide new perspective on the health risk of the estrogenic pesticides and expand the risk assessment of estrogenic pesticides.

雌激素样农药暴露可影响生物体生殖发育和代谢过程，导致多种生态安全与人群健康问题，而生物体肠道菌群和宿主的生殖和代谢功能有密切的相关性。但雌激素样农药在生物体敏感期暴露，如何通过对肠道菌群和代谢表型的干扰而影响生物体的生殖发育还鲜有报道，特别是对雄性生物体早期发育的影响。本项目拟选择两种雌激素样拟除虫菊酯类农药为模式化合物，暴露青春期SD雄鼠，运用微生物分子生态学方法分析肠道菌群的结构和功能改变，结合基于NMR的代谢组学技术检测大鼠的代谢指纹图谱，整合分析阐明雌激素样拟除虫菊酯类农药由肠道菌群变化和代谢扰动引起雄鼠青春期生殖发育影响的机制。本研究将为雌激素样农药暴露的健康风险评价提供新的研究思路与方法，为揭示雌激素样农药的健康风险提供理论基础。

雌激素类农药引起的包括生殖发育在内的潜在毒性及其分子机理仍不清楚，目前常用的疾病临床指标可能无法准确指示低浓度暴露健康风险的发生，而近年来包括肠道菌群和代谢组学在内的多组学技术给系统性评价雌激素类农药健康风险提供了有力的工具。我们以青春期SD雄鼠作为体内实验模型，通过对临床生殖发育指标、包括生殖系统在内的各主要器官组织形态、肠道菌群、代谢物表达水平的检测，全面评价雌激素类农药引起的潜在生殖发育毒性以及其他健康风险，并通过多组学联合深入研究毒性作用产生的分子机理。睾丸组织形态和精子活力都未发生明显变化。但氯氰菊酯暴露对附睾的组织形态、肝脏脂滴集聚、肝体比产生显著改变。肠道菌群和代谢组学联合分析的结果显示，氯氰菊酯能广泛地干扰肠道菌群组成和代谢过程，扰动雄鼠的包括激素合成、蔗糖淀粉代谢和鞘磷脂代谢通路。研究表明，即使在传统临床和病理指标没有出现明显损伤的情况下，氯氰菊酯能够引起激素合成紊乱、糖代谢和脑神经元发育异常，最终引起生殖系统、肝脏和脑发育损伤。在此基础上利用该基金资助建立的研究平台，完成了多种拟除虫菊酯母本、对映体结构及其代谢物的内分泌干扰及代谢扰动的致毒分子机制研究；并建立了整合组学研究雌激素类化合物代谢扰动效应的分子机制研究，为后续采用多组学联合的绿色农药及化合物生态风险评价提供了技术平台。