PPARγ转录阻遏NF-κB通路抗高（血）糖诱导血管内皮胰岛素抵抗的作用及机制

血管内皮胰岛素抵抗是糖尿病心脑血管事件发病的关键始动环节。我们的前期研究发现，高（血）糖能诱导血管内皮细胞产生胰岛素抵抗，且其机制可能与IKKα/β介导的对IRS-1/PI3K/AKT通路的阻遏所致。PPARγ是配体激活的核受体超家族一成员，它能维持机体脂质和糖类内环境的稳定，改善机体胰岛素抵抗状态，其机制是通过PPARγ转录活化和转录阻遏相互调控实现的。目前大量研究已证实，NF-κB 介导的炎症反应参与了机体胰岛素抵抗的发生。但对于PPARγ介导的NF-κB转录阻遏作用在内皮胰岛素抵抗中的作用和机制目前尚不清楚。本项目以PPARγ转录阻遏作用为中心，以PPARγ与NF-κB通路蛋白相互作用和调节为主轴，拟应用细胞生物学、分子生物学，生物信息学和模式动物结合的方法展开研究。旨在进一步阐明PPARγ改善血管内皮胰岛素抵抗的分子机制，为胰岛素抵抗相关心血管疾病的防治提供新的防治策略。

本研究从整体、离体、细胞和分子水平，应用细胞生物学和分子生物学方法研究PPARγ转录阻遏NF-κB通路在高（血）糖诱导血管内皮胰岛素抵抗的作用及其调控机制。结果表明，PPARγ激活和PPARγ过表达改变均可通过PPARγ依赖NF-κB转录阻遏通路减低血管内皮（细胞）胰岛素抵抗易感性或改善高（血）糖诱导胰岛素抵抗，其机制主要通过PPARγ与P65相互作用并抑制IKKα/β激活和IκBα随后降解。通过研究，为丰富和完善内皮胰岛素抵抗信号网络调节机制，为胰岛素抵抗相关疾病预防和治疗提供理论基础和潜在靶点，从而为下一步研究疾病的防治策略、治疗决策和新药开发提供依据；成功建立了高糖诱导血管内皮细胞胰岛素抵抗模型和肥胖糖尿病大鼠系统和血管内皮胰岛素抵抗模型；成功构建了pCMV5-PPARγ和pGPU6-GFP-Neo-PPARγshRNA质粒及Ad-PPARγ和Ad-PPARγshRNA病毒载体，将成为下一步筛选药物与研究药物作用机制的有效工具。