靶向乳腺癌干细胞导入mir-30a抑制乳腺癌转移的研究

乳腺癌干细胞（BCSC）是乳腺癌复发和转移的根源,靶向BCSC的疗法是根治乳腺癌的关键。miRNA是一类具有转录后基因沉默功能的小分子RNA。我们前期研究中提示BCSC中mir-30a表达缺失，进一步研究发现mir-30a可能与BCSC转移特性有关，能否通过导入mir-30a抑制BCSC的转移特性有待进一步研究。如何在体内把mir-30a导入BCSC是miRNA治疗乳腺癌的关键问题。CD44 分子是BCSC的特异分子标记,主要配体是透明质酸(HA),本研究中我们拟研制HA修饰的脂质体作为载体,利用HA与CD44 的结合特异性以及脂质体与细胞膜的高亲合力,靶向BCSC导入mir-30a,在体外培养系统中观察对BCSC黏附、侵袭等生物学行为的调控，并在荷瘤鼠体内探索其对BCSC成瘤能力和转移特性的影响。探讨靶向乳腺癌干细胞治疗乳腺癌的新方法。

本项目获得资助以来，课题总体进展情况良好，各项研究工作基本按计划实施，在miRNA对乳腺癌干细胞生物学特性的调控、靶向导入载体的构建等方面取得进一步的研究结果。同时，在本基金的资助下，还开展了乳腺癌基因调控与靶向治疗的其他研究。. 具体研究成果包括：1.我们发现乳腺癌干细胞中miR-30 表达明显降低，miR-30 通过干扰靶基因ITGB3、Ubc9 表达，抑制乳腺癌干细胞的细胞凋亡、自我更新能力，并调控NOD/SCID 鼠体内成瘤、远处转移。2.我们的研究提示乳腺癌干细胞的分子标记物可以预测乳腺癌化疗敏感性和预后，降低乳腺癌干细胞比例可以促进乳腺癌化疗敏感性。3.乳腺癌干细胞中miR-128的低表达导致了Bmi-1以及ABCC5的高表达,从而导致乳腺癌干细胞的化疗抵抗，低表达miR-128的乳腺癌病人对化疗抵抗，预后较差。4. 我们的研究表明：MiR-21过度表达介导了乳腺癌中曲妥珠单抗的耐药，拮抗miR-21的表达促进了乳腺癌对曲妥珠单抗的敏感性。MiR-21靶向抑制PTEN及下游的AKT通路调控曲妥珠单抗的耐药。5. 我们成功构建透明质酸(Hyaluronan,HA)修饰的脂质体（HA-LIP），证实HA-LIP表面的HA可以与CD44结合，特异性地靶向CD44高表达的成瘤性乳腺癌干细胞，并且可以高效地将小分子RNA输送到乳腺癌干细胞内从而调控乳腺癌细胞的生物学行为。6. 乳腺癌中HGF能诱导CXCR4表达从而促进肿瘤的侵袭性，但是Met-HGF通路如何调控CXCR4并促进乳腺癌的转移尚未明确。我们的研究结果提示HGF诱导PKCζ活化促进功能性CXCR4表达调控乳腺癌转移。. 在本项目的资助下，共发表SCI收录论文8篇，其中包括Oncogene、Plos One、JBC等具有重要影响力的杂志。并且，本人作为课题组核心成员参与获得2012年度高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）自然科学奖一等奖（排名第二），较圆满地完成了本课题的研究计划。