不对称合成具有重要生物活性3, 3′-四氢吡咯螺羟吲哚骨架结构

The chiral 3, 3'-pyrrolidinylspirooxindole skeleton constitutes a core structural unit prevalent in a large number of natural products or biological active molecules. Therefore the development of highly efficient asymmetric methodology to construct this build block is great significant. This project aims to the development of several efficient, highly chemo-, regio-,enantio- and diastereoselective domino or cycloaddition reactions for the direct construction of synthetically useful and medicinally important 3, 3'-pyrrolidinylspirooxindole derivatives by using organocatalysis, combining with the unique activation ability of metal catalysis, starting with the precursor of azomethine ylides and methyleneindolinones. At the meantime, we are trying to provide some guidance for the discovery of new reaction with exploration of the cooperative reaction mechanism and deepen understanding of the reaction with DFT calculation. Finally, complete synthesis of natural products and drug leading compounds could be achieved by the newly developed strategies. The implementation of this project will not only be able to largely elucidate the difficulties of the construction of 3, 3'-pyrrolidinylspirooxindole skeleton, also deeply comprehend the compatibility of chiral organocatalysis and metal-catalysis. Therefore, we can enhance the understanding of the cooperative catalysis system, and provide a new expansion of organocatalysis.

手性3, 3′-四氢吡咯螺羟吲哚结构单元是大量天然产物和生物活性分子的核心部分。因此发展高效构建这类骨架结构的不对称方法学有重要意义。本项目旨在以有机催化为核心手段，结合金属催化剂独特的活化能力，以亚甲胺叶立德前体与亚甲基吲哚酮为底物来开发几类新的反应，高度立体、区域、化学选择性构建光学纯3, 3′-四氢吡咯螺羟吲哚骨架结构；探索部分协同反应的机制，结合DFT计算加深对反应理解，为新反应的发现提供一定的指导；利用新开发的合成方法完成一些手性天然产物和活性药物的合成。本项目的实施不但能够很大程度上解决四氢吡咯螺羟吲哚骨架构建的难题，还将深层次的研究手性有机催化与金属催化的兼容性能，从而加深对协同催化体系的理解，为有机催化的拓展提供新的源泉。

螺羟吲哚类衍生物是一类具有重要生物活性的螺杂环化合物，是众多天然产物和药物活性分子的核心结构骨架。发展用于构建C-3位含季碳中心的吲哚酮衍生物的高效不对称催化方法来成为近年来有机化学家研究的热点。本报告的主要研究内容即开发高度化学、区域、立体选择性构建光学纯C-3位含有季碳中心的螺羟吲哚骨架结构的有机合成方法学，探索新型有机反应、设计高效催化剂，为有机催化的拓展提供新的源泉。成功的发展了以重氮吲哚酮、亚硝基苯和硝基苯乙烯作为简单的初始原料，通过多组分反应构建螺羟吲哚化合物的方法。该研究是首例对螺环异噁唑吲哚酮骨架的高效不对称合成。在新型双硫脲的催化下，亲电试剂硝基烯烃可以捕捉中间体，得到复杂结构的螺环异噁唑衍生物。此策略以高产率、高非对映选择性、高对映体选择性构建了包括一个季碳在内的三个连续手性中心的螺羟吲哚结构，该反应具有广泛的底物适应性和很好的官能团兼容性。发展了有机催化的不对称三氟甲基硫醚化反应的新方法。通过TCCA和AgSCF3原位生成亲电性SCF3试剂来构建CSP3-SCF3，该方法能够高效不对称构建C-3位SCF3取代的氧化吲哚酮衍生物。这种一锅法的三氟甲基硫醚化策略能够以良好的产率和优异的立体选择性得到光学纯且SCF3取代的含季碳中心的氧化吲哚衍生物。使用简单的起始原料并在温和条件下进行反应，这一策略可能在药物化学和多样性导向的有机合成中有应用价值。成功实现了在手性磷酸催化下利用Hantzsch酯不对称还原原位生成的亚胺来动力学拆分联萘胺衍生物。该方法能高效、高立体选择性地合成具有重要用途的手性联萘胺类化合物。