基于多靶点作用特征的中药地骨皮抗糖尿病药效物质基础及自噬调节作用机制研究

Based on the antidiabetic pharmacological activity of Cortex Lycii in vivo and in vitro, and the chemical consitituents isolated from Cortex Lycii. This project plans to study the chemical constituents of Cortex Lycii by using target isolation method combining with pharmacologcal results. On the basis of the above experiments, the project plans to choose alpha glucosidase and SGLT2 as the pharmaceutical screening target. The emphasis of this study is the effect of various structure type compounds on these two pharmacological targets. At the same time, the compounds with strong activity against diabetes will be selected, and then the animal model experiments will be applied. On the basis of these data, the bioactivity substances of antidiabetic and treat other metabolism disease would be clarified.The autophagy experiment will be used to explore the mechanism of Cortex Lycii and the compound from Cortex Lycii. Eventually, the bioactive compound would be a lead in drug discovery and a base of new medicine with self-owned intellectual property rights.

基于地骨皮及有效部位在体内和体外显示出的抗糖尿病及相关代谢性疾病的优良药理活性和初步化学研究基础，本项目拟采用药理活性跟踪筛选，并结合现代微量、在线等集成的分离分析方法，构建准确，快速的以活性为导向的靶向分离策略，对常用中药地骨皮中的化学成分进行系统研究，同时采用影响机体内糖吸收、代谢、排泄的三种靶点筛选模型（α-葡萄糖苷酶，β细胞损伤保护，钠-葡萄糖同向转运载体）对分离得到的化合物进行构效关系研究。重点探讨不同结构类型化合物对三种体外模型的作用规律，并结合体内药效学实验结果，诠释地骨皮抗糖尿病及相关代谢性疾病药效物质基础，在此基础上，引入细胞自噬激活作用的评价系统对地骨皮的作用机制进行初步探讨，力争获得地骨皮活性部位中活性物质具有的基本结构特征，为创新药物研究提供先导结构，为进一步开发具有自主知识产权的新型药物奠定基础。

基于地骨皮及有效部位在体内和体外显示出的抗糖尿病及相关代谢性疾病的优良的药理活性和初步的化学研究基础，本项目拟采用药理活性跟踪筛选并结合不同的特异的药物靶标，将现代微量、快速、在线等集成的分离分析策略与活性筛选及联用技术相结合，构建准确，快速的靶向分离策略，对常用中药地骨皮活性部位化学成分进行系统研究，从影响糖吸收和排泄的两个不同靶点 1) 对a-葡萄糖苷酶抑制作用；2)对钠-葡萄糖同向转运体（SGLT）的影响；对分离得到的化合物进行构效关系研究。重点探讨不同结构类型化合物对两种体外模型的作用规律,并根据体内药效学实验结果，诠释地骨皮抗糖尿病及相关代谢性疾病药效物质基础，同时结合细胞自噬激活作用的评价对地骨皮的作用机制进行初步探讨，力争获得地骨皮活性部位中活性物质具有的基本结构特征，为创新药物研究提供先导结构，为进一步开发具有自主知识产权的新型药物奠定基础。.本项目共从地骨皮的有效部位中获得66个化合物，其中新化合物24个，包括一系列具有八羟基取代特征的甾体类化合物。药理学研究表明，甾体类化合物2，3，7具有较强的胰岛β细胞损伤保护作用，且呈现明显的剂量依赖性，尤其对于化合物7，细胞存活率高于对照组2倍左右。进一步的自噬激活作用筛选结果表明，甾体类化合物7，8，9，11具有较强的自噬激活作用，分别为空白组的2.1，2.5，3.1，1.3倍。综合以上药理研究结果对化合物的构效关系进行了初步的探讨，结果表明对于地骨皮中的八羟基取代甾体类化合物，其(2E,4E)-5-phenyl-pentadienoate 基团连接在C-12位时活性较强，此外，当结构中存在两个以上的糖单元时对自噬激活作用贡献较大。以上研究结果共发表SCI论文3篇，影响因子分别为3.662,3.662和3.289.并申请中国专利一项，申请号为：201511032707.1