肥大细胞蛋白酶chymase在大疱性类天疱疮中的免疫病理机制研究

Bullous pemphigoid (BP) is an autoimmune skin blistering disease triggered by autoantibodies against the hemidesmosomal transmembrane protein BP180. Mouse mast cell protease-4 (mMCP-4), the counterpart of human chymase, is a major inflammatory mediator stored in the secretory granules of MCs, and it has been linked to autoimmune and inflammatory diseases. We previously demonstrated that mMCP-4 has two key functions in experimental BP. 1) It directly cleaves the autoantigen BP180. 2) It drives the second phase of neutrophil (PMN) infiltration， a critical step required to amplify disease activity for clinical skin blistering. These data indicated that mMCP-4 is critical in experimental BP; however, the exact mechanisms underlying its role in these pathological conditions remain unclear. Based on our previous work, we aim to investigate the mechanisms of BP180 degradation peptides generated by mMCP-4 in mediating PMN infiltration, and determine pathogenic role of mMCP-4 in experimental BP by chemotaxis assay and quantification of PMN accumulation using proteinases deficient mice. Because mMCP-4 is the functional homolog of human chymase, our findings will help us identify new functions of chymase, provide new insights into the immunopathogenesis of BP, and uncover potential new therapeutic target for treatment of BP autoimmune disease without blocking normal functions of both chymase and MCs.

大疱性类天疱疮（BP）是一种自身免疫性大疱病,主要由抗半桥粒蛋白BP180的自身抗体诱发。鼠肥大细胞蛋白酶-4（mMCP-4）是一种与人肥大细胞（MCs）中释放出的重要炎症因子chymase功能相同的蛋白酶，参与自身免疫病和炎症疾病的发病过程。申请人发现，mMCP-4能直接降解BP180并介导中性粒细胞（PMN）浸润，对BP水疱的形成至关重要，表明mMCP-4在BP发病中发挥重要作用，但机制尚不清楚。本课题拟利用蛋白酶缺陷型BP动物模型，通过趋化活性、炎症细胞浸润量检测等方法，研究mMCP-4水解BP180产生的多肽介导PMN浸润的机制，并深入研究mMCP-4在BP中的病理作用。由于mMCP-4和人chymase功能同源，我们的成果将有助于了解chymase的新功能、进一步揭示BP的免疫病理机制，为在不阻断chymase和MCs正常功能的前提下提供治疗BP等自身免疫病的新靶点奠定基础。

大疱性类天疱疮（Bullous pemphigoid, BP）是一种自身免疫性大疱病，主要由抗半桥粒蛋白BP180的自身抗体诱发。嗜酸性粒细胞通常和一些特定的炎症反应相关，如过敏和寄生虫感染。但是，新的证据显示嗜酸性粒细胞还和更广泛的炎症反应以及各类疾病的局部免疫调节和组织重塑、修复相关。此外，嗜酸性粒细胞的浸润还与BP相关，但机制尚未清楚。通过本课题的研究，我们发现在人源化IgE受体的小鼠模型中，嗜酸性粒细胞在IgE自身抗体介导的BP水疱形成过程中发挥重要的作用。BP的严重程度、嗜酸性粒细胞的浸润量均与IgE注射的剂量正相关。此外，IgE自身抗体不能够使嗜酸性粒细胞缺陷型的小鼠产生BP，这进一步证明了嗜酸性粒细胞为IgE介导的组织损伤所必需。因此，嗜酸性粒细胞在IgE自身抗体和BP水疱形成中起到细胞桥梁的作用。这些发现证明了嗜酸性粒细胞在人类自身免疫病中有新的作用，对于BP和其他自身抗体介导的自身免疫病的治疗具有指导意义。