Rett综合征表型新机制：DNA甲基化

Rett syndrome (RTT) is one of the leading causes of severe mental retardation in women. The gene encoding methylation CpG binding protein 2 (Methyl-CpG-binding protein 2, MeCP2) is the main pathogenic gene of Rett syndrome. MeCP2 regulates the expression of the downstream target gene by combining with the methylation of DNA. DNA methylation has an important effect on the stability and expression of gene structure. This study was identical with RTT phenotypic differences and whether DNA methylation changes related to methylation, which target genes regulated by MeCP2 to explore changes have an important impact on the clinical phenotype of RTT; and in other families, individuals carrying the same mutation in sporadic RTT cases to verify the clinical phenotype whether differences caused by the same mechanism; the undiscovered promoter hypermethylation of the RTT gene with MeCP2 gene mutation and its regulation, to clarify whether DNA methylation is involved in the pathogenesis of RTT. Our research has made an important breakthrough in the theory and method of studying the pathogenesis of RTT in terms of expression and regulation. The expected research results have important influence on the field of neuro epigenetics in children.

Rett综合征（Rett syndrome，RTT）是女性重度智力低下的首要病因之一，编码甲基化CpG结合蛋白2（Methyl-CpG-binding protein 2, MeCP2）基因为其主要致病基因。MeCP2通过与甲基化DNA结合，调控下游靶基因的表达。DNA甲基化对基因结构稳定与表达有着重要影响。本课题拟研究同卵双生RTT患儿表型差异是否与DNA甲基化变化相关，探索MeCP2调控的哪些靶基因的甲基化改变对RTT临床表型产生重要影响；并在其他家系遗传个体、携带相同突变的散发RTT病例验证其临床表型差异是否由相同机制所致；通过对未发现基因突变的RTT患儿MeCP2及其调控基因启动子区甲基化研究，阐明DNA甲基化是否参与了RTT的发病过程。本课题在表达调控层面研究RTT的发病机制，在理论与方法上均有重要突破，预期的研究成果在小儿神经与表观遗传领域具有重要影响。

Rett综合征（Rett syndrome，RTT）是女性重度智力低下的首要病因之一，编码甲基化CpG结合蛋白2（Methyl-CpG-binding protein 2, MeCP2）基因为其主要致病基因。本研究共收录了666例RTT综合征或类RTT综合征患者。并发现了9例MECP2遗传家系，发现所有患儿的致病基因均遗传自其母亲，但家系成员中存在明显的临床表型差异。对7例患儿母亲及所有的家系中的女性患者均进行X染色体失活检测。发现所有女性RTT患者均为XCI随机失活，而仅有一例存在学习障碍和一例表型正常的母亲为随机失活，其他母亲均为非随机失活。应用850甲基化芯片对15例存在相同MECP2突变的RTT综合征或类RTT综合征女性患者的外周血进行DNA 甲基化筛查，在临床表型轻型组和临床表型重型组间共筛选出甲基化差异基因204个，其中147个高甲基化基因，57个低甲基化基因。发现临床表型轻型组和临床表型重型组存在差异甲基化位点及基因。通过结合GO和KEGG通路功能富集分析，发现了Rett综合征及类Rett综合征临床表型差异可能相关的22个基因。对44例未发现已知致病基因（MECP2、CDKL5和FOXG1）的Rett综合征及类Rett综合征患者进行靶基因测序（包含有上述22个基因），发现了14例患儿存在致病突变，含有KIF1A、GRIN1、PPT1突变各1例。以上研究成果，均为后续研究RTT综合征及类RTT综合征的临床表型差异机制和发病机制提供新思路。