2型5-α还原酶基因甲基化启动雄激素向雌激素转化在良性前列腺增生发病机制中作用的研究

基本信息
批准号:81770754
项目类别:面上项目
资助金额:56.00
负责人:牛亦农
学科分类:
依托单位:首都医科大学
批准年份:2017
结题年份:2021
起止时间:2018-01-01 - 2021-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:平浩,瓦斯里江•瓦哈甫,黄骁舾,杨磊,刘志斌,孙剑,丁显超
关键词:
良性前列腺增生甲基化雌激素雄激素2型5α还原酶
结项摘要

5-alpha reductase 2 (5-AR2) inhibitors are used for treatment of BPH by blocking the conversion of testosterone (T) to dihydro-testosterone (DHT), but are ineffective for some patients driven by unknown mechanism. Aromatase catalyzes the synthesis of estrogen from androgen as the rate-limiting enzyme. We found that in some BPH tissues, methylation of DNA promoter led to the reduced or negative expression of 5-AR2, meanwhile, the expression of aromatase was increased and an androgenic to estrogenic switch was triggered in benign prostatic tissue. We hypothesize that methylation of 5-AR2 promoter blocks the conversion of T to DHT, leading to the accumulation of T in prostatic tissue, T is then switched to the synthesis of estrogen through the aromatase pathway, which affects the pathogenesis and progression of BPH. This study aims to investigate the role of the aromatase-catalyzed switch of androgen to estrogen triggered by the methylation of 5-AR2 promoter in the pathogenesis and progression of BPH, trying to elucidate action of aromatase-estrogen and post-estrogen receptor pathway in this process and to find the optimal agents targeting the aromatase-estrogen pathway for the clinical management of BPH.

2型5-α还原酶(5-AR2)抑制剂通过阻断睾酮向双氢睾酮转化来治疗前列腺增生,但部分患者服用无效或者逐渐发生耐药,机制不明。芳香化酶催化雄激素向雌激素转化,是雌激素合成的限速酶。申请者发现:在部分良性前列腺增生组织内,5-AR2基因启动区发生甲基化导致5-AR2表达降低或缺失;同时发现组织内芳香化酶表达增加,导致睾酮向雌激素转化。由此提出假说:在5-AR2基因启动区发生甲基化后,阻断了睾酮向双氢睾酮的转化,导致睾酮堆积,继而通过芳香化酶途径向雌激素转化,通过雌激素受体后途径促进良性前列腺增生的进展。本课题拟深入研究由5-AR2基因启动区甲基化启动的芳香化酶-雌激素-受体后通路对良性前列腺增生发生与进展机制的作用,试图阐明在5-AR2缺乏的情况下,上调的芳香化酶-雌激素通路可能调节前列腺增生的发生与进展,为针对此通路进行药物的筛选和前列腺增生的临床治疗奠定研究基础。

项目摘要

5-α还原酶抑制剂是临床上治疗良性前列腺增生的一线药物,通过抑制前列腺组织内睾酮转化为双氢睾酮有效缓解疾病进展。然而,长期的临床实践中发现部分患者服用5-α还原酶抑制剂无效或逐渐发生耐药,机制不明。在前期研究中,项目负责人首次发现,部分良性前列腺增生组织内2型5-α还原酶(5-AR2)基因启动子甲基化导致5-AR2表达降低甚至缺失,与5-ARIs治疗失败相关。随着研究深入,我们进一步发现,5-AR2启动子甲基化不能完全解释5-AR2表达改变,其继发的病理生理改变也尚未阐明。因此,本课题针对这些科学问题进行了实验研究。首先,我们完善了5-AR2基因启动子甲基化调节5-AR2表达的机制研究,发现5-AR2转录起始位置存在CpG岛,并确定了CpG岛内发生甲基化并可能影响5-AR2表达的CpG二核苷酸的具体位置。其次,我们还发现miR-1199-5p可以负性调控5-AR2的表达,这可能是部分患者5-AR2启动子区域甲基化程度低但5-AR2仍呈低表达的原因。体外实验中miR-1199-5p模拟物可下调前列腺上皮细胞5-AR2表达,并诱导非那雄胺抵抗。最后,作为本课题研究的重点,我们发现前列腺组织5-AR2表达降低可激活雌激素受体通路,同时发现组织间质比例增加并伴随活跃的上皮-间质转化。体外实验利用雌二醇处理前列腺上皮细胞,可显著激活ERα并诱导上皮-间质转化。由此我们推论:前列腺组织中5-AR2启动子甲基化,或miR-1199-5p的表达,可使5-AR2基因沉默,蛋白表达下调。组织中蓄积的睾酮无法由5-AR2转化为双氢睾酮,而通过芳香化酶转化为更多的雌二醇,通过激活ERα诱导上皮-间质转化,最终导致疾病进展。本研究发现对于阐明5-α还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生失败的分子机制,优化良性前列腺增生人群的亚型分层策略,开发新型药物,促进良性前列腺增生的个体化治疗,节约和优化配置医疗资源,提高中老年人健康水平,促进经济与社会发展具有重要意义。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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