果蝇pygo基因调控心脏衰老的分子机制研究

Aging is a global social issue and health challenges facing mankind, cardiac aging is an important aspect of aging. Understanding of the molecular mechanisms of cardiac aging is helpful for the prevention and control of aging. Owing to the short lifespan, complete genome-wide RNAi stocks and powerful Gene Switch system and convenient genetical interaction method, The Drosophila model has become the ideal model to study the molecular mechanisms of cardiac aging. Our previous study has suggested that gene pygo was related with adult cardiac aging independent with the classic Wnt signaling pathway. In this project, taking advantage of our established cardiac aging research platform, we would further study the regulation mechanisms of gene pygo in the aging heart. Also, we would like to identify the aging phenotypes and genetic interactions with pygo and rescue phenotypes to pygo knock-down flies of the key components of Wnt signaling pathway including TCF, arm, lgs and ion channel genes including CaMKII, Seizure and Shaker, to support the hypothesis of pygo regulating cardiac aging via affecting ion channel genes instead of Wnt signaling pathway.

衰老是人类目前面临的全球性社会问题和健康挑战，心脏衰老是机体衰老的一个重要方面，了解心脏衰老的分子机制和遗传调控模式是预防和控制衰老的理论基础。果蝇模型寿命短、全基因组RNAi系齐全、基因Switch系统便于定点定时敲低基因表达且遗传互作研究方便，成为研究心脏衰老分子机制的理想模型。本项目在前期已经确定pygo基因与成体心脏衰老密切相关且调控衰老可能不通过经典的Wnt信号途径的基础上，进一步利用我们建立的心脏衰老研究技术平台详细研究pygo基因对心脏衰老的调控及其作用机制，并通过鉴定Wnt信号途径的关键成员TCF、arm、lgs以及离子通道基因CaMKII、Seizure 和Shaker等的心脏衰老表型以及它们与pygo基因相互作用和拯救表型，来确定pygo基因调控心脏衰老可能不通过Wnt信号途径而可能通过调控离子通道基因来调控心脏衰老的分子机制，为揭示心脏衰老的分子调控机制提供实验依据。

衰老是一种内在的、普遍存在的、进行性的、不可逆转的、具有破坏性的生理过程，是机体在退化时期功能下降及生理紊乱的综合表现。据世界卫生组织统计，到2025年，世界上包括中国、美国在内的大部分国家超过60岁以上的人口都将达到20%以上，进入全球老龄化社会。因此预防衰老、控制衰老、了解衰老的分子机制和遗传调控模式成为目前老年医学领域刻不容缓的研究任务。心脏作为与人体生存密切相关的重要器官，其衰老进程与人体衰老及寿命密切相关。阐明心脏衰老的分子机制对于认识、预防和控制心脏衰老与年龄依赖性的心血管疾病具有至关重要的意义。本课题组在筛选果蝇染色体缺失系时发现，pygo基因可能能够调控心脏衰老。本课题经过系统地研究发现：（1）pygo基因在心脏特异沉默会导致果蝇成体心脏的各项生理功能指标下降，且这种下降可以通过pygo本身过表达而修复；pygo基因功能缺失还导致果蝇心管心肌纤维排列紊乱，且这些功能缺陷会随着年龄增长而加剧，从而证明了pygo基因是影响果蝇成体心脏生理功能和心脏衰老的关键基因。（2）wg基因及Wg信号途径中的arm,TCF,lgs等基因对成体果蝇的心电图和心脏生理功能影响不大，尤其是对果蝇的心脏周期HP、心律不齐指数AI和缩短率FS影响较小。将pygo基因与wg基因以及Wg信号途径其他基因建立遗传互作模型，发现pygo基因与wg基因以及Wg信号途径其他基因相互作用并不能加强pygo基因的心脏衰老表型，说明pygo基因对果蝇心脏衰老的调控可能并不通过经典的Wg信号途径，而是通过其他分子机制发挥作用。（3）Wg信号途径的下游基因kto以及靶基因Ubx对心脏的衰老有明显的影响，且它们与pygo互作能加强pygo衰老心脏的表型，说明pygo调控心脏衰老是依赖Wg信号途径下游成分的。（4）钙离子通道基因CamKII、钾离子通道基因shaker以及钠离子通道基因seizer都能调控心脏衰老，且都能与pygo互作加强心脏衰老的表型，提示pygo调控心脏衰老可能通过调控离子通道基因实现。（5）通过CHIP-Seq大量筛选pygo相互作用基因，发现pygo可能与组蛋白基因互作通过表观遗传调控影响心脏衰老。（6）课题共已发表标注论文9篇，其中SCI论文8篇。（7）课题共培养博士研究生5人，硕士研究生5人。