原子尺度下研究G-四分体与小分子配体相互作用机制

Currently, designing the compounds for the anticancer drug targets of the G-quadruplex is a hot research topic within the fields of chemistry and biochemistry. Understanding the nature of the interaction between G-quadruplex and the small molecular ligands is the basis of the specific targeted drug design, which is also the difficulty with the current research. This suggested proposal is intended to use ultra-high vacuum scanning tunneling microscope (UHV-STM) high-resolution imaging and delicate STM manipulation technique combining with density functional theory (DFT) calculations to systematically study the mechanism of the interactions between the unit of G-quadruplex (i.e. G-quartet) and small molecular ligands at the atomic scale. UHV-STM can directly observe the way of interaction between small molecular ligands and G-quartets, and moreover it can distinguish the interaction points between small molecular ligands and G-quartets. STM manipulations could experimentally differentiate vdW force, hydrogen bonding, and coordination bonding within the formed structures. By combination of DFT calculations we can quantify the respective roles of the above-mentioned different interactions in the formation of a complex structure of small molecular ligands and G-quartets. With this proposed research we aim to explore the structural information of small molecular ligands that have specific binding ability with G-quadruplex, which will provide further insight into theoretical basis and guidance on designing, and synthesizing anticancer drugs that specifically target G-quadruplex.

以G-四链体为抗肿瘤药物作用靶点对化合物进行筛选和结构设计是目前化学和生物学领域密切关注的问题。理解G-四链体与小分子配体相互作用机制是设计特异靶向性药物的基础，也是目前研究的热点和难点。本申请项目拟利用超高真空扫描隧道显微镜（UHV-STM）高分辨成像及精准的操纵技术结合密度泛函理论（DFT）计算在原子尺度下系统研究小分子配体和G-四链体基本结构单元（G-四分体）的相互作用机制。UHV-STM可直接观测到小分子配体和G-四分体的结合方式，并可辨别小分子配体与G-四分体的作用位点，STM操纵技术可以从实验角度定性区分范德华力、氢键、配位键等不同作用力，结合DFT计算可定量研究上述各种作用力在形成小分子配体与G-四分体络合物中各自的作用。旨在通过本项目的研究，利用表面科学的方法探索和G-四链体有特异性结合能力的小分子配体结构信息，为筛选、设计、合成特异性靶向G-四链体的抗癌药物提供理论依据。

理解 G-四链体与小分子配体相互作用机制是设计特异靶向性药物的基础，也是目前研究的热点和难点。本项目拟利用超高真空扫描隧道显微镜 （UHV-STM）高分辨成像及精准的操纵技术结合密度泛函理论（DFT）计算在单分子尺度下研究小分子配体和 G-四链体基本结构单元（G-四分体）的相互作用机制。UHV-STM 可直接观测到小分子配体和 G-四分体的结合方式，并可辨别小分子配体与 G-四分体的作用位点，STM 操纵技术可以从实验角度定性区分范德华力、氢键、配位键等不同作用力，结合 DFT 计算可定量研究上述各种作用力在形成小分子配体与 G-四分体络合物中各自的作用。另外，水在生命活动中扮演着重要角色。探究水分子与碱基分子之间相互对于设计特异性小分子配体具有重要意义，同时更为重要的是在超高真空环境中精准地引入一定量的水分子可以将研究体系进一步接近真实的溶液生理环境，建立“溶液环境下” 的对比模型将对研究真实生物体系有更实际的指导意义。 .本项目中，取得了如下重要结果：.1. 在表面制备出多种G-四分体-金属中心结构，揭示了碱金属，碱土金属，过渡金属在稳定G-四分体结构中各自的贡献；.2. 以G-四分体-Fe为模型体系，通过STM操纵技术干扰G-Fe之间的配位键，从而调控了Fe中心的电磁性质；.3. 实空间发现了水分子诱导下碱基互变异构现象。