miR-150通过靶基因CCR2调控单核细胞在心梗后修复中的作用及机制研究

Inflammatory monocytes participate in many cardiac pathophysiological processes including acute myocardial infarction (AMI). Recent studies have suggested that Ly6Chi and Ly6Clo monocytes have pathogenic and protective roles, respectively, in cardiac remodeling and preservation of heart function. Although miR-150 is enriched expressed in monocytes, few reports thus far have addressed the presence and functional impact of miR-150 in inflammatory monocytes. In our preliminary experiments, we found that the expression of miR-150 was rather low in monocytes of AMI patients and AMI mices. Moreover, miR-150 regulate migration and production of proinflammatory cytokines of Human Monocytes (THP-1). But the exact mechanisms are still not very clear. We plan to investigate if the overexpression or slience of miR-150 have an effect on the cardioprotection in myocardial infarction model. Moreover, we should study if miR-150 regulate its downstream target gene CCR2 to affect the function of monocytes. This study will try to demonstrate that the role of miR-150 in monocytes of AMI, which should supply some new therapeutic strategies and treatment targets in myocardial ischemic injury.

单核细胞在急性心梗后参与炎症反应和梗死后修复，Ly6Chi 和 Ly6Clo单核细胞在心肌重构和心功能保护中分别有致病性和修复作用。miR-150在单核细胞中大量表达，但是其对于单核细胞亚群和功能的影响尚不明确。我们前期实验研究发现miR-150分别在急性心梗病人和C57心梗小鼠模型的外周单核细胞里表达下降，下调的miR-150可以调控人类单核细胞系（THP-1）的促炎症效应和迁移功能，但这些影响对于心梗后心室重构的作用和机制不明。本研究将建立在外周细胞里高表达或是抑制表达miR-150的小鼠心梗模型，探讨其是否对心梗有心肌保护作用，另外研究miR-150是否通过作用于其下游的靶基因CCR2来调控单核细胞的功能。进一步明确单核细胞及亚型在急性心梗中的作用机制，为其临床应用提供新的思路

炎症反应在心血管和循环系统累及的相关脏器的发生发展中发挥着重要的作用。本项目通过主动脉环缩模型建立小鼠心肌肥厚纤维化模型，qRT-PCR技术发现miR-150表达差异，并通过western blot技术研究miR-150与c-Myb的相关性变化发现miR-150通过调节c-Myb抑制心脏纤维化的激活。我们证实了一个新的分子通路miR-150能通过调节c-Myb抑制压力过载导致的心脏纤维化，干扰该分子通路可能对临床上心衰的病人的治疗具有重要意义。肝脏也是循环系统累及的重要器官，炎症反应在非酒精性脂肪肝炎（NASH）中同样发挥着重要的作用。本项目通过高脂高胆固醇饮食建立小鼠非酒精性脂肪肝模型，western blot技术检测发现Dusp9，Dusp26表达变化。肝脏特异性Dusp9，Dusp26敲除和过表达小鼠，qRT-PCR技术，western blot技术验证Dusp9，Dusp26通过影响脂代谢，糖代谢和炎症反应影响非酒精性脂肪肝炎（NASH）的进展。同时通过IP等技术发现Dusp9和Dusp26分别通过调控ASK1和TAK1调控MAPK通路是非酒精性脂肪肝炎（NASH）发生发展的重要分子机制。因此对于临床上的非酒精性脂肪肝疾病的病人来说，Dusp9和Dusp26将会是重要的治疗靶点。