TSP-1在局灶节段性肾小球硬化肾小管损伤中的作用及机制研究

FSGS is a podocytopathy and frequently acompanied with acute tubular injury which affects the progress of renal function. The incidence of FSGS has increased recently and majority of them are not response to treatment.Thrombospondin-1 (TSP-1) is an extracellular matrix protein which is associated with cell adhesion & migration,cell proliferation,agiogenesis and immunity/inflamation.In current study, the expresion of TSP-1, it’s ligand and receptors,tubular and endothelial cells injury in renal tissue of patients with FSGS will be explored. Microdissection of renal biopsy will be anlyzed gene expression of TSP-1 and it’s ligand or receptors in renal tubules. Then in vitro, the effect of over or lower expression of TSP-1in tubular cell induced by PAN will be explored. In vivo, PAN rat model will be conducted ,inhitbiting TSP-1, it’s ligand or receptors and their effects on tubular and endothelial cells will be analyzied.The project will highlight the mechanism of tubular and peritubular capillary endothelial cell injury and will provide the new therapy target.

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）不仅是一种足细胞病，常同时伴肾小管急性损伤，后者常影响FSGS对治疗的反应性，也是影响肾功能进展的重要因素。血管内皮抑制因子1（Thrombospondin 1，TSP-1）是一种细胞外基质聚糖蛋白，与其配体/受体结合，在细胞的粘附、迁移、增殖、损伤修复、炎症、血管形成过程中发挥重要作用。本课题拟以TSP-1及其受体为研究对象，利用FSGS伴肾小管急性损伤患者的肾活检组织标本，血清和尿液标本，观察它们的变化及对管周毛细血管内皮细胞的影响；其次体外研究观察肾小管上皮细胞TSP-1表达变化时其受体的表达变化及对内皮细胞功能的影响；构建PAN诱导的FSGS伴肾小管损伤的大鼠模型，分别观察抑制TSP-1及其受体后对肾小管损伤及内皮细胞功能的影响。据此阐明FSGS肾小管损伤的机制，寻找新的治疗靶点。

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）不仅是一种足细胞病，常同时伴肾小管间质急性损伤，后者常影响FSGS对治疗的反应性，也是影响肾功能进展的重要因素。我们利用高通量测序技术及临床病理数据分析，研究了血小板反应蛋白（Thrombospondin 1，TSP-1）及其受体在这一病理生理过程中的分布位置及表达变化，并从动物、细胞水平探讨TSP-1及其受体在肾小管损伤中的表达变化，研究结果对早期预测FSGS伴急性肾小管间质损伤具有积极的意义。.本研究发现：.1、FSGS伴急性肾小管间质损伤时肾小管上皮细胞TSP-1表达增加，AKI病程短者TSP-1表达阳性率高，病程长者表达阳性率下降，提示急性损伤早期表达升高。TSP-1的受体SIRPα，在此病理生理过程中，在肾小管的表达无明显变化。SIRPα专一表达于足细胞。.2、FSGS伴急性肾小管间质损伤患者管周毛细血管密度无明显改变，肾小管中TSP-1表达与管周毛细血管密度无明显相关性。.3、将肾活检标本进行肾小管的微分离，对TSP-1及其受体的mRNA进行检测，发现FSGS伴急性肾小管间质损伤患者较正常对照者，其肾小管间质THBS1(Thrombospondin-1)及整合素家族、ITGB3(integrinβ3)表达较正常对照者显著上调。.4、缺血再灌注及缺氧再复氧的体内外实验研究，发现TSP-1及其受体integrinβ3在肾小管损伤早期即有表达增加。