羟基诱导选择性C-H键去对称化制备手性叔醇的研究

Hydroxyl-directed desymmetric C-H functionalization represents an environmentally benign, atom-economic way to synthesize chiral tertiary alcohol. Commonly encountered hydroxyl group from readily available symmetric tertiary alcohol serves as directing group or hydrogen bonding donor. As directing group, it's used to coordinate different chiral transition metal complex to realize enantioselectively desymmetric C-H functionalization, with the help of molecular model and DFT calculation. As hydrogen bonding donor, it's used to bind the bifunctional chiral ligand to cooperatively catalyze enantioselectively remote C-H desymmetrization. The resulting chiral intermediates derived from C-H activation are in situ converted into versatile optically active tertiary alcohols, by well-developed (diacetoxyiodo)benzene oxidation, nucleophilic substitution, Suzuki-Miyaura coupling with boronic acids, and Hiyama coupling with halides. The catalytic system developed is further optimized to realize practical synthesis valuable chiral tertiary alcohols. Meanwhile, The potential application of the novel catalytic system will be explored to prepare other valuable chiral quaternary carbon centers.

本项目主要通过羟基与金属配合物的协同作用，立体选择性催化对称叔醇C-H键活化，去对称化，再采用原位金属有机反应两步一锅合成具有光学活性的手性叔醇。该方法具有环境友好、原子经济的特性，体现了重要的基础研究价值。该方案以简单易得的对称叔醇为原料，巧妙地利用分子中的羟基作为诱导基团或氢键供体辅助实现C-H去对称化。作为诱导基团通过高效筛选手性金属配合物，并结合分子模型和计算化学的辅助优化手性配体，构建立体控制模型，实现近端C-H键去对称化；作为氢键供体通过与双功能手性配体的协同作用，实现远端C-H键去对称化。反应所得中间体再通过原位醋酸碘苯氧化、亲核取代或与有机硼酸、卤代物通过Suzuki-Miyaura、Hiyama偶联等反应，制备具有结构多样的手性叔醇。在此基础上，通过进一步优化催化过程，建立大量制备高附加值手性叔醇的体系，同时拓展到构建其它具有重要价值的手性季碳中心。

在执行羟基诱导去对称化制备手性叔醇的过程中，董广彬课题组和余金权课题组先后报道了多篇该方面的工作，使得我们的课题研究陷入被动，我们根据课题研究过程中的新发现，对研究内容和目标做了必要的调整，具体完成情况如下：.1）建立了选择性单芳基化多氟芳烃的镍/镁共催化体系。以THF、二氧六环和DME为混合溶剂，我们发展的镍催化体系首次在近室温（10-40 度）的温和条件下，可有效促进结构多样的芳基三氟甲磺酸酯与多氟芳基格氏试剂发生Kumada交叉偶联。其官能团耐受性好，单芳基化选择性大于99%，为合成具有重要功能的非对称多氟联芳烃类化合物打下了良好的基础。机理研究表明Ln Ni(II) (ArFn)2复合物为催化剂的静止态。.2）建立了第二代简单高效的合成含氟联芳烃的镍/锌共催化体系。采用多氟芳基锌试剂为偶联底物，利用其亲核性和碱性均弱于相对应多氟芳基格氏试剂的性质，理论上可有效降低形成稳定二价镍复合物的速率，从而抑制催化剂失活。以商业可得的DPEPhos为膦配体，在单一的溶剂THF中，其所形成的镍复合物催化活性展现出足够长的半衰期，可促进多氟芳基锌试剂与结构多样性的芳基溴代物发生Negishi偶联；进一步研究发现以更便宜的PPh3为膦配体，在单一的溶剂THF中，其所形成的镍复合物可促进多氟芳基锌试剂与结构多样性的杂芳基溴或氯代物发生Negishi偶联。这两种基于不同膦配体的镍催化体系几乎涵盖了各种多氟联芳烃类化合物的合成，具有很好的应用开发价值。.3）机理研究表明，镍中心连有两个含氟芳烃的二价镍复合物Ln Ni(II) (ArFn)2结构稳定，难以发生还原消除，这既是催化剂失活的原因，也是原料、产物难于发生C-F键衍生化的关键所在。该关键科学问题的阐明为镍催化剂应用于构建重要多氟联芳烃功能分子扫清了理论障碍，不用担心中间体或期望产物进一步发生C-F键衍生化，而导致反应体系复杂和产物难于分离。本研究涉及到的重要含氟联芳烃化合物的克级制备很好地证明了这一点。. 综上所述，我们在镍催化多氟联芳烃化合物合成方面的系统研究较清楚地回答了内在的科学问题，为下一步应用技术开发打下了良好的理论基础。