前列腺素H合成酶的氧化活性在高血压及其并发症的发生和发展的作用

前列腺素H合成酶（PGHS）是各种前列腺素（PG）生物合成的关键酶，有两种同工酶-看家型PGHS-1和诱导促炎型PGHS-2，两者都同时具有环氧合酶（COX）和过氧化酶（POX）的活性。非激素类抗炎药主要是抑制PGHS的COX活性而不影响POX进而减少PG的合成。POX活性氧化包括PGG2等多种内源性底物，还代谢激活多种外来化合物，同时产生大量氧化中间产物和氧自由基。高血压病是具有遗传倾向由内外环境变化诱发而成，如控制不当易引起动脉粥样硬化、中风和心梗等严重并发症。我们计划使用Knock-in小鼠模型来研究PGHS的单个POX活性对高血压的发生与进展的作用，对血管内皮细胞和平滑肌细胞功能的影响，明确PGHS的POX活性在高血压、平滑肌细胞增生和动脉粥样硬化等并发症发生的作用机制。这些研究有助于我们理解高血压及其并发症发生和进展的病理生理过程，并为心血管疾病的预防和治疗建立新的靶点。

本项目主要研究了PGHS2和PGHS1缺失(或COX抑制)对高血压并发症如病理性血管重塑和血管平滑肌细胞生物学行为的影响。发现了PGHS2来源的PGE2通过EP3受体促进了血管损伤后病理重塑，分子机制分析表明EP3α和EP3β可通过偶联的Gi受体影响cAMP激活的PKA活性，降低RhoA活性，同时，也通过偶联的Gi的另外两个β和r unit，抑制 PI3K-AKT-GSK3 通路，从而直接抑制Cdc42和Rac1活性，最终影响细胞极性和细胞迁移；发现了PGHS1 COX抑制剂（阿司匹林，ASA）对血管损伤后重塑没有影响，但是可以增加深海鱼油对血管损伤后重塑的保护作用；发现了PGHS2 COX-2来源的PGE2通过EP3受体参与了肺动脉高压的肺血管重塑的进展，证实了EP3α和β可以偶联Gα12激活RhoA，引起细胞骨架动态变化和MMP2胞膜迁移，进而活化TGFβ1介导的肺动脉纤维化，最终促进低氧诱导的血管重塑及肺动脉高压的发生。基于这些研究内容和结果，在J Clin Invest., J Allergy Clin Immunol., Circ Res., Blood, J Biol Chem.等杂志上共计发表标注项目资助的SCI研究论文9篇。