过渡金属催化芳香化合物的氟化反应研究

Widespread application of aryl fluorides in pharmaceuticals, agrichemicals, medical diagnosis (positron emission tomography, PET) and material science have provoked general interests in the methodological development for the construction of aryl C-F bonds. Traditional production of aryl fluorides basically relay on two protocols: (1) the Baltz-Schiemman reactions which suffered from harsh acidic condition and (2) Halex process which limited to the electron-deficient aryl substrates. Quite recent, a important breakthrough on transition-mediated fluorination of functionalized aryl reagents have been reported. For examples, Buchwald uncovered the first Pd-catalyzed fluorination of aryl triflate by using steric bulky monophosphine ligands (t-BuBrettPhos) to promote the reductive elimination. However, some limitation was existed in the current transformation, such as substrate limitation in expensive aryl triflate, and small amount of isomers. Thus, exploration of new catalyst system for the efficient synthesis of aryl fluoride is very urgent and important. In the last several years, our group research focused on the transition metal-catalyzed fluorination of unsaturated multi-bonds. And we have developed several catalytic systems, such as palladium, silver and copper catalyst, to achieve fluorination of alkenes, allenes, and alkynes. Based on these results, we'd like to survey the possible of direct fluorination of aromatic compounds. Early studies demonstrated that copper catalyst could applied to conduct fluorination of aryl bromide in the presence of orth-pyridyl group. In this application, the further mechanistic study will be conducted to illustrate the detailed transformation, and explore new efficient catalytic system, we hope, which could be used to catalyze the fluorination of normal aryl bromides, even for aryl chlorides. In addition, investigation of fluorine source is also a key issue, and the inexpensive inorganic fluoride, such as NaF, KF, could be ideal.

含氟芳烃是农药、医药和材料领域中非常重要的结构单元，需求日益增加，因此氟代芳香化合物的合成一直是有机合成中非常重要的研究方向。然而有效的合成方法非常有限；发展高效的氟化方法显得非常迫切。本申请就是基于这种现状，基于本课题组前期有关过渡金属催化不饱和烃的氟化反应的研究基础，拟利用过渡金属剂，对芳香化合物的直接氟化展开研究。我们首先利用金属钯、银及廉价金属铜等金属络合物，结合一些配体（如膦配体，双氮配体及卡宾配体等），对卤代芳烃及其类似物的直接氟化转开研究，探索金属活化这些芳烃化合物的活化模式，了解金属氟化物的形成及其规律，发展碳氟键形成的新模式，实现氟代芳烃的高效合成，为一些含氟化合物的合成提供新的思路。

随着含氟医药、农药及含氟材料领域的快速发展，含氟化合物的种类和数量方面的需求日益增多，现有的氟化反应已经不能满足社会发展的需求，探索和发展新型、高效的芳烃化合物的直接氟化反应显得非常重要且极为迫切。本项目围绕含氟芳烃的合成方法学研究展开，利用过渡金属铜、银、钯探索了卤代芳烃及其类似物的直接氟化反应，主要进行了以下四个方面的研究：.1、银催化含氟杂环芳烃化合物的合成：探索了银催化炔烃的胺氟化反应机理，揭示了反应经历单卡宾银中间体及其氟化反应机制，实现了以氟负离子作为氟源的芳基氟化物的高选择性合成，进一步实现了异喹啉类分子的18F标记反应，完成了异喹啉类活性分子的氟代合成和18F标记物的合成。.2、铜催化卤代芳烃的直接氟化：结合富电子卡宾配体，实现了铜催化亚胺导向的芳基碘化物的氟化反应，探索了铜催化氟化反应的机理，揭示了反应的活性铜物种，以及真正的活性氟化物种为氟化氢，对氟/碘交换反应有促进作用，提出了廉价、易得的氟化氢可能是最合适和理想的氟化试剂来实现普通卤代芳烃的直接氟化。.3、芳基羧酸的自由基脱羧氟化：探索了芳基羧酸的自由基脱羧氟化反应，成功实现了廉价易得的芳基羧酸的脱羧氟化反应，高选择性地制备了芳基氟，初步揭示了自由基的氟化机理，为后期研究金属催化的自由基氟化提供了基础。.4、钯催化三氟甲氧基化反应的初探：初步探索了极具挑战的钯催化芳基三氟甲氧基化反应，为了理解三氟甲氧基化反应的特性，以烯烃的反应为模板，利用高价金属策略，即通过高价钯可以稳定氧三氟甲基负离子，并且容易发生还原消除的特性，实现了钯催化烯烃的三氟甲氧基化反应；发展了通过缓释方法来稳定氧三氟甲基负离子的策略实现了烯烃的烯丙位三氟甲氧基化反应。通过对这些反应的研究，初步揭示了三氟甲氧基化反应的一些特性。.总的说来，通过本项目的实施，我们对金属催化的芳烃化合物的直接氟化及其相关反应展开了研究，并取得了初步的研究进展；最为重要的是对于金属催化剂在反应中的作用机制有了深刻的理解，这对我们后期的研究打下坚实的基础。在此基础上，我们将继续针对芳烃化合物的直接氟化及三氟甲氧基化反应展开研究。