肽酰基精氨酸脱亚氨基酶4基因（PADI4）多态性在类风湿关节炎发病中作用机制的研究

目前对类风湿关节炎（RA）病因及发病机制的认识仍然不清。遗传因素是RA发病的主要内在因素。瓜氨酸化是RA发病的中心环节，肽酰基精氨酸脱亚氨基酶4型（PADI4）是体内催化瓜氨酸化的唯一酶。研究显示，PADI4基因与RA的发病相关，但具体机制不清。本课题旨在从PADI4影响组蛋白瓜氨酸化这一新的角度，在群体遗传研究的基础上，分析PADI4在RA发病机制中的作用。通过检测RA患者中PADI4多态性对PADI4蛋白表达的影响；对组蛋白瓜氨酸化及甲基化水平的影响这两个层面分析PADI4多态性在RA发病机制中的作用。并通过染色质免疫共沉淀结合高通量测序法进一步阐述PADI4诱导的组蛋白修饰对基因表达调控的影响，筛选调控的靶基因。本课题不仅从全新的角度，即影响组蛋白修饰的角度研究了PADI4基因在RA发病机制中的作用，而且为通过抑制组蛋白修饰寻找RA新的治疗靶点提供了试验依据。

目前对类风湿关节炎（RA）病因及发病机制的认识仍然不清。遗传因素是RA发病的主要内在因素。瓜氨酸化是RA发病的中心环节，肽酰基精氨酸脱亚氨基酶4型（PADI4，同PAD4）是体内催化瓜氨酸化的唯一酶。研究显示，PAD4基因与RA的发病相关，但具体机制不清。本课题在群体遗传研究的基础上，分析PAD4基因多态性在RA发病中的作用。结果显示，PAD4的基因多态性与中国RA的易感性高度相关，并与经典的HLA-DR基因具有相互作用的关系。最近的研究提示，PAD4是凋亡途径中的一种抑制物。因为PAD4蛋白可以催化组蛋白的瓜氨酸化，所以我们检测了PAD4介导的组蛋白修饰的变化在RA发病中可能的作用。首先，新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂NK-HDAC-1对关节炎模型有较好的抑制作用。并在体内及体外实验中证实这种抑制是通过诱导凋亡实现的。同时，我们还发现RA中的炎症因子TNF-α可以诱导人中性粒细胞的组蛋白瓜氨酸化修饰。而PAD4在NK-HDAC-1诱导的凋亡中的作用、组蛋白这些修饰之间的关系及在RA中的机制及与凋亡诱导之间的关系尚待进一步的探索。