阿片受体三维结构及其与选择性配体作用机理

应用计算机模拟阿片受体与配体相互作用的三维模式，并以嵌合μ/k和突变μ阿片受体相验证，阐明了μ阿片受体与高选择性μ激动剂羟甲芬太尼（ohm）的结合部位与相互作用机制；建立了人μ阿片受体HμOR重组杆状病毒/昆虫细胞的高效和表达系统，为受体蛋白质化学晶体结构研究提供条件；证实HμOR膜外的二硫键对维持构型、保持结合活性十分重要，而截短δ阿片受体C-末端31个氨基酸残基对受体结合配体的选择性与亲和力没有影响；阐明激动剂诱导下表达的受体脱敏作用机制为受体磷酸化，而内吞反应则不依赖于对Gi/o 的活化或磷酸化；证实吗啡成瘾大鼠丘脑片阿片受体功能脱敏，当用ohm不能有效激活Gi/o。本工作为深入研究成瘾机制与设计新的镇痛剂奠定基础。