融合介电特性多因素建模与个性化特征波形优化的复合脉冲精准治疗肿瘤机理及方法研究

Currently, the personalized precise treatment of tumor is the most promising research topic. In order to solve the medical challenges of tumor metastasis and recurrence caused by the tumor heterogeneity, this project proposed a novel method used to develop a personalized treatment protocol according to the individual dielectric property, realizing the precise ablation of the tumor. The point of this method is to optimize the high-dimensional pulse characteristic parameters, enable the pulse can selectively and efficiently target the tumor cell, based on the multi-factor pulse parameter-bio response model for cell or tissue. Firstly, a force-electric coupling model of cell response from single cell level under the treatment of complex pulses was established and used to reveal the biophysical mechanism of cell death. Moreover, another multi-cell pulse response model considering the intercellular signal was built and employed to describe the pathway of the multi-cell system under complex pulses stimulation. Finally, the multi-factor model between the complex pulse characteristic and the bio-effects was obtained from the mimic tissue scale, and this model was hired to optimize the combination of the complex pulse parameters, realizing the personalized tumor treatment. This project will provide a theoretical basis and experiment experience for making precise treatment protocol in the clinic, which has high scientific significance and academic value.

肿瘤的个性化精准治疗是目前极具发展前景的研究方向。本项目针对肿瘤异质性导致的肿瘤复发和转移的医学难题，提出了一种根据患者肿瘤细胞形态与介电参数的差异，通过建立细胞和组织的多因素脉冲参数-生物效应模型，优化调控脉冲高维特征波形参数并仿真计算获得满足临床治疗需求的最佳复合脉冲，使其选择性、高效地作用于肿瘤细胞，从而制定个性化的治疗策略，实现肿瘤精准消融的新方法。首先从单细胞层面研究复合脉冲作用下细胞响应的力-电耦合作用模型，揭示细胞死亡的生物物理机理；进而，分析多细胞下复合脉冲诱导的细胞死亡途径，建立考虑细胞间信号联系的脉冲响应模型，探究复合脉冲靶向肿瘤细胞的选择性作用机制；最后从模拟组织角度构建复合脉冲参数与诱导的生物效应间的多因素模型，实现肿瘤个性化治疗所需的最优复合脉冲电场参数组合。本项目将为复合脉冲的临床应用制定精准治疗策略奠定坚实的理论和实验基础，具有重要的科学意义和较高的学术价值。

为了发展脉冲电场的个性化精准肿瘤治疗，实现异质性肿瘤的彻底消融，本项目从复合脉冲治疗肿瘤的参数-效应多因素模型及其蕴含的选择性靶向细胞内膜生物电响应机制两方面开展研究工作。①通过仿真分析了不同时间尺度的脉冲电场作用下细胞膜和细胞器的电穿孔响应，比较了不同几何形态和大小的细胞对脉冲电场的敏感性差异并明确作用靶区；对不同肿瘤细胞亚群的生物物理特性和电磁学特性进行测量和比较，并通过阻抗谱和电旋转谱反演计算并比较了化疗抵抗与同源肿瘤细胞的各组分的电气参数特性，揭示了不同细胞在几何形态和电气特性的显著性差异。②建立了多细胞系统仿真模型，通过时频域分析了电场在多细胞介质下的传播规律及分布特性，利用多细胞系统肿瘤微球模型发现了电脉冲可冲击多细胞间致密连接，揭示了力-电耦合效应在脉冲作用时对组织的影响机制；开展脉冲电场作用下细胞电穿孔实验研究，对比分析了脉冲对肿瘤化疗抵抗及其同源的肿瘤细胞的敏感性差异，从细胞形态特性和各组分电学参数解释了脉冲对化疗抵抗肿瘤组织的高效杀伤与选择性消融的机制。③通过3D水凝胶模拟组织消融实验证实了高压电脉冲对包括肿瘤干细胞、中晚期高恶性肿瘤细胞在内的肿瘤细胞亚群的高敏感选择性杀伤效应；基于多因素动态电导率模型，实现了目标组织消融效果的动态评估，建立了与之相匹配的动态消融判别依据，引入遗传算法，根据患者CT切片建立了三维肿瘤及肝脏组织模型，优化了消融肿瘤组织的最优电极参数及脉冲参数进行。④探索了电脉冲可能诱导的细胞新型死亡方式及其免疫原性分子机制，评估了电脉冲激活机体免疫响应的能力和作用机制，提出了脉冲电场与免疫治疗协同消融肿瘤的新策略，构建生物源性免疫调控纳米药物，通过体外和体内实验验证了电场联合纳米药物的增强的抗肿瘤效果。本项目为复合脉冲的个性化精准治疗肿瘤技术临床应用奠定坚实的理论和实验基础，具有重要的科学意义和较高的学术价值。