HER3在三阴型乳腺癌中的作用及靶向治疗应用的研究

Triple negative breast cancer (TNBC), which is diagnosed by lack of expression of ER/PR/HER2, has a worst prognosis among all subtypes of breast cancer. The treatment of TNBC remains challenge due to its aggressive characteristics and limited therapeutic options. HER3, a member of human epidermal growth factor receptor (HER) family, plays an important role in the development of various human cancers, including breast cancer. The role of HER3 in resistance to chemotherapy and targeted-therapy has made it a potent target in combination therapy. Our recent studies discovered that approximately 45% TNBC clinical samples overexpressed HER3 protein. Specific knockdown of HER3 expression significantly inhibited TNBC cell proliferation in vitro and tumor growth in vivo. Moreover, up-regulation of HER3 protein was also observed in paclitaxel-resistant TNBC cell lines. Collectively, these data strongly support the notion that HER3 plays a crucial role in the development of TNBC and it may serve as a novel therapeutic target for TNBC. However, the underlying mechanism through which the HER3 receptor promotes TNBC progression is largely unknown. In this proposal, we intend to elucidate the molecular mechanism of action of HER3 in TNBC, provide new combination therapeutic strategy, and develop effective anti-HER3 antibodies for the treatment of TNBC. Data obtained from the current application will improve the therapeutic efficacy against TNBC.

三阴型乳腺癌（TNBC）以ER、PR、HER2阴性为特征，其恶性程度高且预后差，不仅缺乏特异性靶向治疗手段，且化疗耐药在所难免，是乳腺癌治疗中亟待攻克的难题。HER3是EGFR家族成员之一，近年来因其作为旁路激活代偿机制参与耐药形成，已然成为联合治疗的新靶点。本课题组前期实验发现约45%TNBC中HER3蛋白呈强阳性，阻断其作用可有效抑制TNBC细胞增殖与成瘤，且Paclitaxel耐药TNBC细胞中HER3表达上调。以上发现强烈提示HER3在TNBC中有重要作用，而其具体分子机制、与预后的关系以及在耐药形成中扮演的角色均有待探讨。故本课题拟围绕这些科学问题展开研究，探讨HER3作为判断TNBC预后及治疗靶点的理论依据、临床应用的可行性。研发有效HER3抗体，提供更具针对性和个体化的联合治疗新方案，以期提高TNBC患者治疗效果，改善预后。研究成果具有重要的理论及现实意义。

三阴性乳腺癌 (TNBC) 因其预后不良和治疗选择非常有限而成为一项重大的临床挑战。 FDA 最近批准了两种 PARP 抑制剂作为 BRCA 突变 HER2 阴性转移性乳腺癌的第一个靶向治疗，而只有少数 TNBC 具有 BRCA 突变。 因此，迫切需要为这种侵袭性疾病开发更有效的治疗手段。 虽然大量研究表明 HER3 信号通路在 HER2 阳性乳腺癌中起着关键作用，但 HER3 在 TNBC 中的生物学功能目前尚不清楚。 本课题旨在研究 HER3 信号通路在 TNBC 进展中的作用，并探索 HER3 作为针对 TNBC 潜在治疗靶点的可行性。 结果：研究结果发现 HER3 蛋白在大约 45% 的 TNBC 临床样本 (56/126) 和我们测试的大多数 TNBC 细胞系中呈高表达。 TNBC 细胞中 HER3 表达的特异性敲降导致体外和体内生长抑制、细胞周期 G1 停滞以及下游信号转导激酶 Akt (p-Akt) 和 MAPK (p-MAPK) 的显着失活。 我们还观察到阻断 HER3 功能后 p27Kip1 的上调。 RNA-seq 分析显示，在 HCC1806 细胞中特异性敲降 HER3 后，组蛋白去甲基化酶 PHF8（也称为 KDM7B）的表达显着降低。 对 TCGA 数据库的分析发现，在 TNBC 临床样本和 TNBC 细胞系中，PHF8 和 HER3 表达呈正相关。 进一步的研究证实，HRG 对 HER3 信号的激活可上调了TNBC 细胞中的 PHF8 表达。 与之相反，TNBC 细胞中 HER3 的特异性敲降引起 PHF8 表达水平下降，同时伴随 p27Kip1 表达增加。 进一步研究发现，外源性过表达PHF8 可以有效消除了由 HER3 敲降而导致的 细胞周期G1 期停滞。 而PHF8 的敲降也可以导致 p27Kip1 的上调，这成功地抑制了由于 HER3 信号的激活而导致的 p27Kip1 的下调。最后，自主研发的HER3抗体成功的抑制了裸鼠体内肿瘤细胞的增殖。本课题的研究结果揭示了HER3在TNBC肿瘤中的重要作用及可能机制，并为在TNBC中靶向HER3治疗提供了理论依据和治疗手段。