一种新型非病毒基因载体：pH-敏感的介孔有机膦酸钙纳米球的合成及性能研究

本项目通过使用有机膦酸对磷酸钙（CaP）进行有机功能化和以介孔硅纳米粒子（MSNs）作为硬模板的纳米塑型法，将CaP基因载体和MSNs基因载体的优势巧妙地结合起来，首次设计并开发出一种新型的非病毒基因载体-pH-敏感的介孔有机膦酸钙纳米球。该类新型基因载体在保留CaP基因载体生物相容性的同时，还具有与MSNs基因载体同样可控制的球形形貌、粒子尺寸和介孔结构，此外还具有独特的pH-敏感性。这就保证了它们具有安全性，能够高效地担载和可控地释放基因，能够通过内吞作用进入细胞并保护基因在细胞内不被核酸酶降解。通过体外转染和细胞毒性研究对新型基因载体担载、运送、保护和释放基因的有效性以及安全性进行评价。本项研究不仅开发出一类有前景的新型非病毒基因载体，而且为设计非病毒基因载体提供了一种全新的设计理念，同时还为介孔有机膦酸盐材料乃至有机-无机杂化介孔材料球形形貌和粒子尺寸的控制提供了一种普遍适用的方法

从生物医药领域的实际需要出发，设计、合成新型的功能性膦酸盐材料并将其应用于生物医药领域，打破了生物医药领域无新材料可用，而材料领域合成出来的新材料无用武之地的尴尬局面。本研究致力于功能性膦酸盐材料的设计、合成及其在生物医药领域的应用研究。本研究设计、合成了一种具有规整球形形貌的膦酸钙-聚合物复合材料，该材料在较高浓度（500 ug/mL）不会对正常细胞和癌细胞产生细胞毒性，而且对两种细胞的基因转染效率都可以达到25%，远远高于传统的CaP基因载体，同时也高于改良后的CaP基因载体。膦酸钙-聚合物复合纳米球非常好的生物相容性和高的基因转染能力使得它们有可能成为一种有效的新型基因载体。此外，我们设计、合成的其他膦酸盐材料，在核酸和胰岛素的结肠靶向给药、对磷酸化肽的高效选择性富集，以及对低浓度多肽和蛋白质的富集和检测方面都表现出非常好的应用前景。这些研究结果表明我们对膦酸盐材料的设计理念、合成方法和后续的应用研究不仅可以预见，而且是可行的，更重要的是具有普适性。这对于新型功能材料的设计、合成及应用研究提供了一种成功的、值得借鉴的范本。