成纤维细胞生长因子21在运动调节血管周围脂肪组织功能中的作用机制研究

Peripheral adipose tissue (PVAT) is a bridge linking metabolic syndrome and cardiovascular disease, and plays a key role in the protection of vascular endothelial function. Our previous work found that exercise can improve obesity-related endothelial dysfunction through PVAT. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a new kind of exercise-responsive factor. Acute exercise promotes the secretion of FGF21 and long-term exercise leads to the increase of FGF21 receptor complex and FGF21 sensitivity in PVAT, which is a target tissue of FGF21. However, whether the effect of exercise on PVAT-mediated vascular endothelial protection including improved endothelium-dependent relaxation and inhibition of atherosclerosis is partially depend on FGF21 remains unknown. How does FGF21 regulate PVAT function? This project will use FGF21 knockout mice, and βklotho, the coreceptor of FGF21, adipose tissue-specific knockout mice and double knockout mice created by respectively cross with ApoE-/- mice to study the effect of acute and long-term exercise intervention on vessel. Using in-vivo and ex-vivo experiments, we will clarify the molecular mechanisms of FGF21 in modulating the function of PVAT. This study will provide a new theoretical basis for understanding the crosstalk within exercise, fat and blood vessels. The study will also provide a new research target to simulate and enhance the beneficial effects of physical exercise on endothelial function.

血管周围脂肪组织（PVAT）是联系代谢综合征与心血管病的桥梁，影响血管内皮功能。前期工作发现运动能通过作用于PVAT改善肥胖引起的内皮功能障碍。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是新型运动应答因子，急性运动显著提高FGF21，而长期运动能提高肥胖时靶组织PVAT内的FGF21受体水平，提高FGF21敏感性。运动是否能通过FGF21调节PVAT介导的血管内皮保护作用（包括改善内皮依赖性舒张和抑制动脉粥样硬化）？FGF21通过怎样的机制调控PVAT功能？本项目将以FGF21敲除和共受体βklotho脂肪组织特异性敲除小鼠及其分别与ApoE-/-小鼠产生的双敲除小鼠为模型进行急性和长期运动干预，结合离体和在体实验，阐明FGF21在运动调节PVAT功能中的作用和分子机制。本研究将为解析“运动-脂肪-血管”间的交互对话模式提供新理论依据，为模拟和加强体育锻炼对血管内皮功能的有益作用提供新研究靶点。

心血管疾病的发病率和死亡率在世界范围内呈上升趋势，严重威胁着人类的生命和健康。一些细胞因子与心血管疾病的发生和发展密切相关，有望成为心血管疾病早期预警、诊断和治疗的新靶点。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是糖脂代谢的重要调节因子，在多种代谢途径中发挥调节作用。近年来，FGF21被发现可以直接或间接作用于心血管，在心血管疾病的预警和干预中发挥作用。本项目研究发现，在无NAFLD的患者中，FGF21升高与亚临床动脉粥样硬化独立相关。随后对705名社区受试者进行了7年随访，发现基线血清FGF21水平能够独立预测动脉粥样硬化性心脏病事件风险，包括缺血性心脏病及缺血性脑卒中。FGF21被认为是一种运动诱导因子，故本团队进一步探究了FGF21在运动带来的心血管益处中发挥的作用。发现，4周运动后，肥胖小鼠的血清FGF21水平降低，但血清脂联素水平升高，皮下脂肪组织（SAT）中的FGF21受体FGFR1和共受体βklotho水平显著增加，运动能显著提高肥胖小鼠SAT中的ERK磷酸化水平和下游EGR1的表达，说明长期运动能提高FGF21在SAT中的敏感性。此外，在针对“大肚子细腿”体型的2型糖尿病患者的运动干预临床试验中发现，相比久坐不动组，经过8或16周有氧联合抗阻锻炼的受试者在干预前后血流依存性血管扩张（FMD）值明显升高（P<0.05）。同时，充血时血管峰值内径较基线内径变化的绝对值明显增大（P<0.05），结果提示运动能够提高肥胖者的肱动脉内皮依赖性舒张功能，有益于2型糖尿病患者的心血管健康。随后的动物试验得出了类似的结果，两周的中等强度持续性运动干预可以改善肥胖小鼠血压和胸主动脉内皮依赖性舒张功能。然而，敲除FGF21基因的小鼠运动干预后血压、脉率和胸主动脉舒张功能的改善程度均显著弱于野生型小鼠，进一步证实了FGF21 在运动调节血管内皮依赖性舒张中发挥的作用。