基于多胺循环的"类黄酮-多胺"缀合物合成与抗肿瘤活性研究

多胺缀合物是多胺化学中一个受关注相对较少的领域，但首个完成临床前实验的F14512的出现无疑为该领域发展提供了新动力。近期研究表明多胺修饰抗肿瘤药物后，在提高抗肿瘤活性的同时，小鼠对药物耐受量也会下降，不能充分发挥多胺缀合物的治疗潜力。因此我们提出"先低毒后增效" 的逆向设想，尝试用毒性较低、抗肿瘤活性也不高的类黄酮做修饰对象，发现虽然黄酮多胺缀合物ZZX8的体内抑瘤率不高，但小鼠对ZZX8耐受度良好，而根据多胺循环机制设计的联合用药可显著提高抑瘤率。本研究以ZZX8为先导物，以多胺循环（ODC、SSAT）和PI3K/AKT等信号通路为主要干预对象，设计合成类黄酮多胺缀合物库，考察单药和联合用药时体外、体内抑瘤效果和对小鼠的毒性，建立全面的构效关系；通过分析单药和联合用药的分子机制，探讨目标化合物对多胺循环和PI3K等靶点的作用情况，指导新的结构设计，并为发现多胺类创新药物提供一种新思路。

由“药物-多胺”构建的缀合物是多胺研究中的新兴领域之一，其中药物的选择对目标缀合物的生理活性有极为重要的影响，而多胺对提高缀合物的细胞选择性有所帮助。近期报道的由“鬼臼毒素-多胺”所构成的F14512成为第一个进入临床I期试验的多胺缀合物，对本领域的进一步发展将起到积极的推动作用。针对细胞毒药物与多胺偶联后，动物对缀合物的耐受度明显降低这一问题，我们提出一个“低毒、增效”的新策略，并基于此策略选用类黄酮作为被载药物，构建多类小分子化合物库，探索构效关系，研究分子机制，发现新结构的先导药物。通过对“类黄酮-多胺”缀合物的结构设计及构效关系研究，合成了5个系列80余种“黄酮-多胺”缀合物，通过体外、体内活性评价及分子机制研究发现含萘环单元的黄酮骨架与多胺构成的缀合物具有较好的抗肿瘤作用和较好的安全性，有进一步研究开发的潜力。除发现的先导物ZZX（单用）和ZYY14（与Aspirin联用）对原位肿瘤的抑制可达70%左右，更重要的是新一代的含有萘酰亚胺片断的黄酮衍生物WYX63对肝癌肺转移和结肠癌肺转移模型的抑制效果很强，可达75%-79%。另外，WYX63还可降低Parp-1表达，提示其可能有助于解决基于Parp-1机制的肿瘤耐药问题。由于该化合物有较强的荧光性能，方便确定胞内定位（线粒体），因此还有可能作为活细胞荧光探针使用。肿瘤转移与肿瘤耐药是当前肿瘤治疗中面临的两大重要难题，尚无太好的解决方案。我们的实验证据初步表明，WYX63作为具有荧光探针和肿瘤抑制双功能的先导物在研究肿瘤转移和肿瘤耐药方面或具有很好的价值。