白介素-6受体介导的基于聚合物包裹碳纳米点的脑胶质瘤靶向识别与可视化联合治疗

Crossing blood-brain barrier (BBB), enhancing tumor-targeting efficiency, overcoming the multidrug resistance of single chemotherapy, and realizing the controllable release and real-time monitoring of therapeutic progress, have been considered to be daunting challenges in current glioma therapy. Herein, a multifunctional peptide (I6P8), which can mediate the transportation of BBB, the targeted glioma recognition and the biological therapy, will be covalently conjugated to polymer-coated carbon nanodots as a doxorubicin (DOX) vehicle for targeted visualized combined therapy of glioma. Meanwhile, the in-situ fluorescence imaging of tumor and real-time monitoring of drug release based on the förster resonance energy transfer (FRET) between polymer-coated carbon nanodots and DOX will be achieved in this new system. Moreover, the interaction mechanisms between the multifunctional carbon nanodots-based vehicle and the tumor cells will be exploited by the in-situ laser scanning confocal microscopy and in vivo fluorescence imaging system. Innovative materials, novel methods and advanced technologies for simultaneously overcoming the BBB, sensitively targeted recognition and imaging of tumor, real-time monitoring drug release and visualized combined therapy of glioma will be developed in this work. All these achievements will exert extreme significances and practical applications in the field of glioma-targeted theragnosis.

跨越血脑屏障（BBB），提高肿瘤靶向性，克服单一化疗的耐药性以及实现药物治疗的可控释放和实时监测是现阶段脑胶质瘤治疗所面临的巨大挑战。本项目以聚合物包裹的氮参杂碳纳米点为载体，表面修饰具有跨越BBB、靶向脑胶质瘤且具有生物治疗功能的I6P8多肽，携带药物阿霉素进入脑肿瘤，进行靶向联合化疗-生物治疗。同时，利用碳纳米点的荧光成像功能以及基于荧光共振能量转移（FRET）实时监测药物释放的功能，构建脑胶质瘤靶向识别与可视化联合治疗系统。通过原位荧光共聚焦显微镜及荧光活体成像仪等表征技术，阐明I6P8多肽修饰的多功能碳纳米点与肿瘤细胞相互作用的原理与机制，重点研究该纳米递药系统通过白细胞介素6受体（IL-6R）介导跨BBB、并靶向进入脑肿瘤实现药物释放监测及可视化联合治疗的新材料、新方法与新技术。相关研究结果对于脑胶质瘤的靶向识别与高效治疗具有重要科学意义和实际应用价值。

跨越血脑屏障（BBB）对脑胶质瘤进行成像指导下的多模态靶向联合治疗是当前控制脑胶质瘤发展的重要技术手段，也是纳米医药研究的关键。因此，本项采用一步溶剂热合成了高水分散性、具有均一尺寸的聚合物包裹型氮掺杂碳纳米点，并以其为载体，在表面修饰了具有跨越BBB、靶向脑胶质瘤且具有生物治疗功能的I6P8多肽，携带药物阿霉素（DOX）进入脑肿瘤，对脑胶质瘤的进行靶向联合化疗-生物治疗。同时，利用碳纳米点的荧光成像功能以及基于荧光共振能量转移（FRET）实时监测药物释放的功能，构建了脑胶质瘤靶向识别与可视化联合治疗系统。该系统具有稳定的荧光发射，药物负载量达0.28 ± 0.01 mg/mg，高于相同类型纳米点。体内外结果显示，该纳米递送系统具有低的细胞毒性和良好的生物相容性，能够携带药物靶向进入肿瘤细胞，并且通过荧光共聚焦显微镜及荧光活体成像仪能够实时监测药物在肿瘤组织和肿瘤细胞的释放。药效结果表明，该纳米递送系统能够通过I6P8多肽抑制肿瘤细胞增殖，从而实现生物治疗；同时，利用pH响应释放的DOX药物可实现可控化疗。通过靶向化-生物联合治疗，能够显著抑制肿瘤生长，从而延长荷瘤鼠的生存期。基于该研究，本项目还进行了相关拓展，主要包括：（1）制备了高结晶的、具有多重荧光发射的碳纳米点用于肿瘤光声-荧光成像指导下的脑胶质瘤光热治疗；（2）将碳纳米点插入介孔硅骨架，通过骨架膨胀策略制备了可降解介孔硅，提升了碳纳米点的光热性能和肿瘤蓄积，实现了肿瘤的高效光热治疗，并且提出了光热协同降解介导免疫治疗的新机制。另外，本项目还发展了多种新结构的光热复合材料用于肿瘤成像与治疗以及抗菌等方面的研究。相关研究在Nano Lett、Biomaterials等期刊发表SCI论文11篇（其中第一标注7篇），申请专利4项，受Springer Nature邀请参与主编肿瘤治疗领域的全英文专著1部，获得上海市药学科技二等奖等。这些研究成果对于发展潜在的新技术与新材料用于肿瘤靶向识别与高效治疗具有重要科学意义和实际应用价值。