组蛋白新型修饰在肺腺癌发生发展中的功能和机制研究

With the changes of living environment, lung cancer is rising rapidly in the world.As we known,lung adenocarcinoma is the main part of lung cancer, accounting for about 40% . However, treatments of lung adenocarcinoma are unsatisfactory currently. Therefore, investigating the mechanism of lung adenocarcinoma development for early diagnosis and treatment has theoretical and clinical significance. Though it is well documented that epigenetic change of histone modification play key roles in the development of cancer, nothing is known about the roles of the histone lysine butyrylatino and crotonylation in the process of lung adenocarcinoma, which will hinder our deep understanding of lung adenocarcinoma. In this proposal, using high conservative histone lysine butyrylatino and crotonylation in lung adenocarcinoma as reseach basis, we aim to screen the genes and proteins regulated by two new histone modifications as research targets and will explore the functions and mechanism of hisone lysine butyrylation and crotonylation in lung adenocarcinoma. In summary, studies in this proposal will expand our understanding of the mechanism of lung adenocarcinoma development, which may provide new theory evidences for lung adenocarcinoma diagnosis and therapy.

随着生存环境的改变，肺癌在世界各国的发病率迅速上升，而肺腺癌在肺癌中占有举足轻重的地位，约占所有肺癌类型的40％。目前对肺腺癌的治疗手段和结果都不尽人意，因此从分子水平研究肺腺癌的发生发展机理，并用于肺腺癌早期诊断和治疗，具有重要理论和临床意义。已知核心组蛋白修饰的改变是肺癌发生发展过程中的主要调控方式之一，而对最近新鉴定出的组蛋白二羟基异丁酰化和巴豆酰化修饰在肺腺癌发生发展过程中的功能及机制仍一无所知，这将限制我们对肺腺癌的深入认识。本课题以鉴定出肺腺癌中保守的组蛋白赖氨酸二羟基异丁酰化和巴豆酰化修饰为前提，筛选出肺腺癌中两种组蛋白新型修饰的相互作用蛋白及修饰所调控的基因并以其作为研究重点，全面探究组蛋白二羟基异丁酰化和巴豆酰化修饰在肺腺癌发生发展过程中的生物学功能及机制。本项目的研究成果将深入拓展对肺腺癌发生发展机理的认识，也为寻找新的肺腺癌早期诊断标记物和干预靶点提供新的理论依据。

研究证实肿瘤的发生发展是一个涉及不同阶段、多种因素改变的复杂过程，而表观遗传学改变是各种肿瘤疾病发生的重要机制，其中核心组蛋白修饰的表观遗传学改变是肿瘤发生发展过程中的主要调控方式之一，而对最近新鉴定出的组蛋白二羟基异丁酰化和巴豆酰化修饰在肺腺癌发生发展过程中的功能及机制仍一无所知，这将限制我们对肺腺癌的深入认识。本课题以鉴定出肺腺癌组织和肺腺癌细胞中保守的组蛋白赖氨酸2-羟基异丁酰化和巴豆酰化修饰为前提，运用细胞生物学、分子生物学、生物化学、质普学和生物信息学等技术和手段，在建立的组蛋白2-羟基异丁酰化和巴豆酰化差异修饰系统的基础上，基本按计划完成了绘制肺腺癌发生发展过程中组蛋白新型修饰（赖氨酸2-羟基异丁酰化和巴豆酰化修饰）的变化图谱，并剖析组蛋白和非组蛋白新型修饰（赖氨酸2-羟基异丁酰化和巴豆酰化修饰）在肺腺癌发生发展过程中的生物学功能及其机制。本研究极大地拓宽了我们对两种新型修饰介导肺癌进程的理解，也为也为寻找新的肺癌早期诊断标记物和干预靶点提供新的理论依据。.此外，我们还研究了白血病细胞中蛋白质组及乙酰化组在两种不同药物作用下的变化模式，揭示两种不同药物抑制白细胞发展的相似或不同的潜在机制，为促进两种药物在白血病及其他亚型白细胞增多症治疗中的临床试验和应用提供理论基础。我们还运用定量蛋白质组学技术筛选内质网膜蛋白复合体（EMC）相关的细胞膜蛋白组成，并揭示EMC调控膜蛋白合成和膜整合的规律及分子机制，我们的成果不仅为膜蛋白领域的研究提供新思路，更为膜蛋白异常相关疾病（包括肿瘤等）的诊治提供靶点。同时，我们也探讨阿法替尼对晚期非小细胞肺癌的生存影响，结果显示阿法替尼可延长晚期NSCLC患者的生存期，提高其缓解率并且不会增加与治疗相关的死亡风险，为阿法替尼临床应用于治疗晚期非小细胞肺癌提供有力证据。