芳香烃受体在放射性肠损伤中的保护作用及其机制

Radiation-induced Bowel Injury (RBI) is a severe syndrome caused by radiotherapy on the abdominal or pelvic tumors. The underlying mechanisms by which radiation caused intestinal RBI is unknown. The molecules involved in apoptotic cell death (including p53 and NF-κB) and inflammation cytokines etc were reported to contribute to RBI. There still lack of effective treatments for RBI. The Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR) is a member of ligand-activated nuclear transcription factors, which plays a critical role in governing the cytochrome p450 activity and the toxicity of aromatic compounds. Our preliminary data showed that AhR is functionally expressed in intestinal tissues and is involved in the initiation of the bowel inflammation. AhR agonists regulate NF-κB pathway to remit intestinal inflammation. Therefore, we hypothesize that AhR plays a radioprotective role by regulating NF-κB pathway in RBI. To verify our hypothesis, we will examine AhR expression in bowel tissue of rat exposed to radiation in the presence and absence of AhR agonists/inhibitors using in vivo and cell culture models. In addition, we will explore the functional interaction between AhR and related signaling pathways in RBI. This study will provide novel mechanisms of RBI and possibly establish a new target for clinical prevention and treatment of RBI.

放射性肠道损伤（RBI）常见于核事故及核武器伤，也是盆腹腔肿瘤放疗过程中最常见的严重并发症，严重限制了放疗在肿瘤治疗中的应用。其辐射损伤的分子机制主要与p53、NF-κB等凋亡和炎症通路及炎症因子有关，但尚未完全阐明，临床也缺乏有效的防治方法。芳香烃受体（AhR）是配体激活的核转录因子，参与肠道免疫平衡及转录因子NF-κB的调节。我们首次发现：在肠道组织表达的AhR参与辐射导致的肠道组织损伤以及炎症的发生。预实验表明：RBI大鼠肠道组织中AhR表达降低，其激动剂能增强其表达，减轻肠道损伤。因此，我们推测“在RBI的发生中AhR可能通过调节NF-κB通路发挥辐射保护作用”。为验证该假说，我们将复制放射性肠道损伤整体和细胞模型，采用AhR激动剂/抑制剂，观察RBI大鼠肠道组织中AhR的表达规律，揭示AhR和NF-κB的内在关系和信号通路，为源头防治RBI提供新思路和新靶点。

放射性肠道损伤（RBI）常见于核事故及核武器伤，也是盆腹腔肿瘤放疗过程中最常见的严重并发症，严重限制了放疗在肿瘤治疗中的应用。其辐射损伤的分子机制主要与p53、NF-κB等凋亡和炎症通路及炎症因子有关，但尚未完全阐明，临床也缺乏有效的防治方法。芳香烃受体（AhR）是配体激活的核转录因子，参与肠道免疫平衡及转录因子NF-κB的调节。我们首次发现：在肠道组织表达的AhR参与辐射导致的肠道组织损伤以及炎症的发生。本项目主要研究内容1）AhR配体对放射性肠道损伤的保护作用研究，采用全身照射和局部照射的肠道损伤动物模型，比较AhR激动剂BNP处理组与空白照射组的肠道病理表现，外周血象及30天生存率变化。2）通过动物水平和细胞水平研究AhR在肠道辐射损伤中的保护作用的分子机制研究，采用IHC, WESTERN BLOT, RT-PCR 等方法检测照射引起了小肠组织AhR下游基因和相关蛋白质水平变化。研究结果表明：局部照射15Gy以及全身照射9Gy以上均能造成显著的放射性肠道损伤， 芳香烃受体激动剂能够减少小肠组织炎性反应， 小肠绒毛长度和隐窝数量与对照组比较有显著性差异；芳香烃受体抑制剂具有促进造血干细胞增殖的作用，对于小鼠的WBC，PLT等指标有显著提高作用。通过对细胞系IEC-6和HCT-116的研究表明，照射后AhR表达水平呈现先升高后降低的动态变化，辐射能够显著提高小肠的Cyp1a1的基因表达水平。芳香烃受体激动剂能够显著降低不同剂量辐照后的细胞凋亡率和DNA损伤程度，提高照后细胞生存率。细胞实验结果表明，激活芳香烃受体能够显著抑制细胞增殖，影响细胞周期变化，减少处于M期的细胞数量，从而减少对辐射敏感度，减少细胞凋亡率。本研究对电离辐射引起的肠道损伤提供新的研究思路，同时首次证明了芳香烃受体参与肠道辐射损伤的保护作用。