双靶向分子新型显影剂双模态影像检测早期微小胰腺癌的实验研究

Since pancreatic cancer is of poor prognosis and high mortality rate, the ealy diagnosis is critical for the improvement of therapeutic effect. Imaging is the main method for early diagnosis of pancratic cancer. However, there is no effective method for the detection of small pancreatic cancer.It is known that molecular target is an effictive way to enlarge and display small lesions. There were some experimental studies on pancreatic cancer imaging with single molecular target.However, the sensitivity for detection of small pancreatic cancer was low because of tumorous heterogeneit. We firstly proposed a strategy by using bimolecular targeting molecular imaging to improve the detecting sensitivity of small pancreatic cancer. Based on our previous work , we will select both CEA and uPAR as the bimolecular targets, which are highly expressed in pancreatic cancer cell，and will use pro-cationic liposomes as the carrier. We will prepare a new bimolecular targeting developer targeting CEA and uPAR with bimodal imaging(magnetic resonance and fluorescent).Then we will evaluate the effectiveness of the early diagnosis of small pancreatic cancer and application value by cellular imaging and combined immunodeficiency mice pancreatic orthotopic transplantation model imaging.The study is expected to provide an innovative method and some experimental basis for making bimolecular and multi-molecular targeting developers to detect early small tumors.

胰腺癌预后差、死亡率高，早期诊断是提高疗效的关键。影像学是胰腺癌早期诊断的主要手段，但目前尚无检出早期微小胰腺癌有效实用的方法。分子靶标是可以放大显示微小病灶的有效方法，已有一些关于利用单分子靶标进行胰腺癌成像的实验研究。但由于肿瘤的异质性，单靶标检出微小胰腺癌敏感性低。针对这个问题，我们首次提出双分子靶标成像提高微小胰腺癌检出敏感性的新策略。在我们前期相关工作基础上，选用胰腺癌细胞高表达的癌胚抗原（CEA）和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体（uPAR）作为双分子靶点，应用前阳离子脂质体为载体，制备同时靶向CEA和uPAR的磁共振-荧光双模态新型双靶向分子显影剂，通过细胞水平成像及联合免疫缺陷小鼠胰腺癌原位移植模型成像，综合评价其早期诊断微小胰腺癌的效力和应用价值。为制备早期诊断微小肿瘤的双分子及多分子靶向成像显影剂提供一种新的思路和实验依据。

本项目研究围绕着微小胰腺癌特异性核磁/光学成像展开，从分子、蛋白、基因、核酸等的分子生物学标志物的表达及结构异常的角度出发，尝试改善恶性肿瘤早期精准诊断和治疗的关键技术。本项目研究在分子水平构建双靶向肽PTP/RGD靶向微小胰腺癌实现早期胰腺癌的精准诊断。分子靶向标记成像是一种放大显示微小癌灶的有效手段，有望成为影像学癌症早期诊断的新方法。利用分子靶向成像实现微小胰腺癌灶的可视化，并通过双靶向分子的靶向效果叠加，提高检出微小胰腺癌的敏感性，以期达到检出微小胰腺癌灶的研究目标。在分子水平实现早期诊断以及干预，有望提高患者的生存率，具有不可限量的临床和社会意义。这一研究成果已申报国家发明专利1项，并被发表在biomaterials 2018的国际高水平期刊上，并得到了医学专业领域同行的密切关注。并且，该项目研究在双靶向肽胰腺癌核磁/荧光双模态成像的基础上，进一步聚焦胰腺癌的靶向治疗瓶颈问题，设计并开发了双特异性融合蛋白VEGF/EGFR，在动物体内通过多模态成像方法，证实了小分子双特异性融合蛋白VEGF/EGFR对于胰腺癌肿瘤来说，具有更好的肿瘤内渗透效果，在一定程度上显示出更好的治疗效果，这一研究成果已申报国家发明专利1项，并被发表在biomaterials 2020的国际高水平期刊上，并得到了医学专业领域同行的密切关注。此外，该项目在核酸水平靶向载药体系siRNA@PLEG/GEM&ICG对胰腺癌的治疗方面也进行了一定地研究尝试，以期在siRNA@PLEG/GEM靶向递送吉西他滨药物的基础上，序贯ICG激光增敏免疫治疗的特点，在化疗后序贯免疫治疗，为临床胰腺癌治疗提供更多可行的治疗路径，该部分研究正在进行中。