肾素（原）受体在LDL受体功能调节中的关键作用：一个血脂调节的新机制

Cardiovascular and cerebrovascular diseases (CCVD) are the leading causes of death worldwide. Elevated plasma low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) can lead to atherosclerosis, and is an important risk factor for CCVD. Lowering plasma LDL-c levels can lower the incidence of CCVD, thus a better understanding on the mechanisms regulating LDL-c will help the development of LDL-c lowering drugs and improve the prevention of CCVD. LDL receptor (LDLR) is the major clearance receptor for LDL. Its level and activity determine plasma LDL-c levels. We found that the (pro)renin receptor [(P)RR], a component of the renin-angiotensin system, interacts with LDLR, indicating the (P)RR may play a role in maintaining plasma cholesterol levels. We hypothesized that the (P)RR can control LDLR endocytosis and recycling by regulating endosome pH through the vacuolar H+-ATPase. Our preliminary data reveal that the (P)RR indeed specifically controls LDLR protein levels and cellular LDL uptake without affecting gross endocytosis, supporting our hypothesis. In this project, we will clarify the molecular mechanisms (P)RR employed to regulate LDLR, and its physiological role in lipid metabolism and maintaining blood cholesterol homeostasis. This project will extend our knowledge on lipoprotein metabolism and pave a road to identify potential pharmacological target(s) to lower blood cholesterol and reduce the risk for CCVD.

心脑血管疾病是危害健康的第一杀手，每年大量人口因此死亡。血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）的增加是动脉粥样硬化的主要诱因，也是心脑血管疾病的重要危险因素。降低LDL-c能够减少心脑血管疾病的发生，因此全面了解LDL-c的调控具有重大意义。低密度脂蛋白受体（LDLR）是调节血胆固醇稳态的主要脂蛋白受体，其表达及活性直接决定LDL-c的浓度。我们发现肾素（原）受体能够与LDLR相互作用，提示肾素（原）受体可能在血脂调节中起重要作用。我们认为肾素（原）受体可以通过调节囊泡型质子泵的活性来控制内涵体的pH，从而调节LDLR的内吞及再循环。我们初步的实验结果表明肾素（原）受体特异性地调节LDLR，控制细胞对LDL的摄取，有力地支持了我们的假说。本项目将阐明肾素（原）受体调节LDLR的分子机制以及其在血脂调节中的生理功能，为发现新的降血压治疗靶点及治疗方法提供理论依据。

心脑血管疾病是危害健康的第一杀手，每年大量人口因此死亡。血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）的增加是动脉粥样硬化的主要诱因，也是心脑血管疾病的重要危险因素。降低LDL-c能够减少心脑血管疾病的发生，因此全面了解LDL-c的调控具有重大意义。低密度脂蛋白受体（LDLR）是调节血胆固醇稳态的主要脂蛋白受体，其表达及活性直接决定LDL-c的浓度。我们发现肾素（原）受体能够与LDLR相互作用，提示肾素（原）受体可能在血脂调节中起重要作用。本项目研究了(P)RR调控LDLR的分子机制，以及肝脏(P)RR在血脂代谢中的作用。我们的研究结果发现抑制肝脏(P)RR不仅通过减少LDLR的蛋白水平从而影响LDL的清除速率，还能够影响肝脏VLDL脂质的输出。通过对分子机制的探索，我们发现抑制(P)RR能够减少丙酮酸脱氢酶(PDH)和乙酰辅酶A羧化酶(ACC）的蛋白水平，从而影响细胞的能量状态，减少细胞合成胆固醇和甘油三酯，并促进脂肪酸的氧化，从而阻断饮食诱导的肥胖和脂肪肝。本项目成果对于理解(P)RR在脂代谢和能量代谢中的生理功能具有重大意义，为针对(P)RR开发肥胖和脂肪肝的防治药物提供了理论和实验依据。