涉及碳-氢键活化的双烯化合物的去对称化反应研究

C-H activation is growing to be a new field of organometallic chemistry and accepted as a new strategy in organic synthesis. Compared to traditional organic chemistry, the development of asymmetric C-H activation is considered slow to keep the pace of the entire C-H activation chemistry. Progress has been made in research of asymmetric C-H activation, but it is still not satisfying to be accepted as a well developed methodology which can be applied in organic synthesis. This program proposes a methodology of C-H activation involving desymmetrization of diene compounds, which will be a new model of C-H activation reaction, and its application in the synthesis of drug molecule and natural product. The research will include both inter- and intra- molecular reactions, and be carried out stepwise from reaction condition optimization followed by chasing high enantioselectivity. The established desymmetrization of diene compounds will be applied to the total synthesis of natural product Lundrurine and Quebrachamine, and further more to the synthesis of molecules bearing a fused ring system and a chiral quaternary carbon center.

碳-氢键活化反应是金属有机化学一个新兴的研究领域，正在成为一种广泛接受并应用的合成方法。虽然关于碳-氢键活化的反应研究发展迅速，但与传统有机相比，它在不对称反应方面的应用和研究相对较少。虽然目前已有一些涉及碳-氢键活化的不对称反应的文献报道，但仍然没有形成完整的知识体系，并应用于复杂化合物的合成中。本项目拟在前期工作基础上，发展一种新的涉及碳-氢键活化的对双烯化合物的去对称化反应，建立一种新的不对称碳-氢键活化反应模式，并实现其在药物分子和天然产物全合成中的应用。具体内容将分为分子间反应和分子内反应两种模式，并按照先进行消旋反应摸索实验条件，再应用手性配体实现对映选择性反应的步骤进行研究。在实现了对双烯化合物的去对称化之后，将尝试将该反应用于天然活性分子Lundrurine和Quebrachamine的全合成中，以及其他具有手性季碳中心的并环结构分子的合成之中。

初步实现了过渡金属Rh参与的C-H键活化反应在双烯去对称化反应中的应用，但尚未实现令人满意的对映选择性。在尝试将酰基膦改造为一类缺电子膦配体的研究过程中，我们首次发现并建立了酰基膦作为膦试剂用于三价膦化合物合成的方法学体系。以酰基膦作为磷源，在过渡金属Pd、Rh、Ni催化下，可以实现其与多种芳基卤代物或芳基磺酸酯的C-P键偶联反应，高效合成三价膦化合物。在该反应中，酰基膦的稳定性远远优于传统的磷源试剂——膦氢化合物，但其反应活性完全不亚于膦氢化合物，甚至可以更好。该结果证实了，试剂的稳定性与反应活性，这两种看似互相矛盾的性质在适当的反应条件下是完全可以兼得的；同时也为解决危险化学品的问题提供了一条可供参考的根本解决办法。此外，出于原子经济性的考虑，我们进一步建立了一种以羧酸和羧酸衍生物为原料合成三价膦化合物的方法，该方法的发展将为手性膦配体的合成提供一条新的路线。在本基金的资助下，以通讯作者发表SCI论文4篇，申请中国专利1项，待发表文章2篇。后续相关工作均会标注本基金。