新型碳糖苷化方法及其在抗生素Fridamycin A,B,D合成中的应用

Angucycline antibiotics were isolated from the culture broths of microorganisms. They have been of particular interest to the total synthesis due to their unique benz[α]anthraquinone structures and broad range of biological activities. However, the total synthesis of their anthraquinonyl β-C-glycosides antibiotics continues to develop slowly and only the aglycone of vineomycin B2 has been synthesized. The glycosylation of C-glycosidic bond formation is the key transformation in the synthesis of anthraquinone antibiotics, while the traditional synthesis methods for anthraquinonyl (naphthaquinonyl) C-glycosides are extremely redundant. Therefore, it is important to develop a concise and efficient C-glycosylation method for the total synthesis of anthraquinone antibiotic. This project will focus on: (1) To develop a novel C-glycosylation method stimulated by single electron transfer reagents to realize a one-step synthesis of anthraquinonyl β-C-glycosides; (2) To develop a novel aryl or anthraquinonyl C-glycosylation method using radical addition to glycals; (3) To provide new synthetic strategies for the total synthesis of angucycline antibiotics through the application of the novel C-glycosylation methods to the synthesis of fridamycin A,B,D.

Angucycline类抗生素是从微生物培养物中分离得到的一类苯骈蒽醌类化合物。它们独特的化学结构和广泛的生物活性引起了人们普遍的兴趣并对其开展了全合成的研究。然而，其中的β-蒽醌碳糖苷类抗生素的全合成研究进展极其缓慢，目前仅实现了vineomycin B2的糖苷配基的合成。形成碳糖苷键的糖苷化反应是合成蒽醌类抗生素的关键和难点，而蒽(萘)醌碳糖苷的传统合成方法十分繁冗。因此，发展一种简洁高效的碳糖苷化方法对蒽醌类抗生素的全合成具有重要的意义。本项目拟进行的主要研究为：(1)通过发展一种单电子转移还原剂促进的新型碳糖苷化方法，实现β-蒽醌碳糖苷的一步合成；(2)利用烯糖的自由基加成反应发展一种新型的芳香或蒽醌碳糖苷化方法；(3)通过新型碳糖苷化方法在fridamycin A,B,D合成中的应用，为angucycline类抗生素的全合成提供新的合成策略。

本项目的主要研究内容为：发展一种新型的高效碳糖苷化方法；通过新型碳糖苷化方法或有效的合成方法在fridamycin合成中的应用，为angucycline类抗生素的全合成提供新的合成策略；完成一种fridamycin抗生素的全合成。依据项目书的研究目标，本项目的开展已取得了令人满意的研究成果并且已达到预期目标：（1）发展了一种高效的过渡金属催化的芳香碳糖苷化方法，并通过后糖苷化反应可实现在温和反应条件下的多种芳香碳糖苷的简便合成，该方法成功解决了以往碳糖苷化反应研究中出现的立体选择性差和反应条件极为苛刻的难题，可为多种天然碳糖苷的全合成提供一种有效的方法；（2）首次以两种非手性化合物为原料出发，成功实现了抗生素fridamycin A甲酯（又称为vineomycinone B2 methyl ester）的汇聚式合成，该合成方法较以往多种合成路线更为简洁和高效，进一步丰富了天然产物vineomycins的合成方法；（3）发展了angucycline抗生素的关键母体fridamycin E消旋体的一种高效合成方法，该方法大大缩短了传统合成路线。在本项目的资助下，我们的研究工作取得的成果有：(1) Fridamycin A甲酯的全合成研究结果已在英国皇家学会杂志上发表（Chemical Communications, 2013, 49, 6806–6808, SCI收录，影响因子：6.378），广东工业大学为文中的第一单位，本项目负责人为文中的第一作者。值得一提的是，前人对该化合物的全合成的研究均发表在顶级期刊J. Am. Chem. Soc.上，这从另一方面说明了fridamycin A的合成具有重要的科学意义；(2) (±)-Fridamycin E的合成研究结果已在中国医药工业杂志上发表（中国医药工业杂志，2013，44，972–974，中文核心期刊）；(3) 过渡金属催化的芳香碳糖苷化反应研究还在完善中，相关的研究结果将会进一步报道；(4) 正在培养2名有机合成方向的研究生。综上所述，本项目的研究将为angucycline类抗生素的全合成提供新的合成方法和合成策略，具有重要的科学意义。关于fridamycin抗生素进一步的合成和生物活性研究的结果也将会得到继续报道。