内质网应激耐受导致肿瘤细胞多药耐药及其分子生物学机制的研究

肿瘤细胞抵抗化疗药物引起的细胞死亡的机制一直是研究热点。我们以"内质网应激耐受"的肺癌细胞为模型，通过一系列前期研究发现：1、"内质网应激耐受"是导致肿瘤细胞多药耐药的新机制；2、内质网伴侣分子GRP78可能通过PTEN调控Akt磷酸化，由此构成的信号传导途径很可能是内质网应激耐受导致多药耐药的分子生物学机制。以此为理论依据，我们设计了逆转肿瘤耐药的新策略和预测肿瘤多药耐药的新方法。

本研究较为完整的揭示了肺癌细胞受微环境影响产生内质网应激耐受（简称“应激耐受”）的同时会产生多药耐药的生物学现象，并将之命名为“关联耐受”（linked tolerances）;通过系列实验阐明了关联耐受的分子机制，提出了克服肺癌细胞关联耐受的治疗策略。肺癌细胞在人体内所处的微环境使癌细胞处于长期内质网应激状态，这各状态导致肺癌细胞上调GRP78表达是产生关联耐受的启动事件，GRP78促进肺癌细胞抵抗内质网应激诱导的细胞凋亡，而Akt在GRP78下游发生磷酸化则将“应激耐受”关联至“多药耐药”，是形成关联耐受的重要环节。以此为核心理论我们提出并验证了化疗药物可以分成内质应激型（I型）和非内质网应激型（II型）两种类型，GRP78高表达的肺癌细胞可借助关联耐受机制抵抗I型药物，但对II型药物仍敏感。据此我们又提出了逆转/回避关联耐受的用药策略。.我们未能如预期的证明GRP78调控Akt磷酸化的具体机制，但却意外发现应激耐受情况下PTEN退出了对PI3K-Akt磷酸化的调控！这一新发现是对Akt调控理论的新补充。