人类牙齿形态特征的遗传学研究

Dental morphology is used extensively as a population genetic and evolutionary marker (the fossil record being noticeably tooth-dominated). In forensic anthropology teeth are used to infer racial ancestry. These uses of dental morphology are predicated on a genetic basis for the observed dental variation. This is supported, in humans, by high heritability estimates for many dental traits (of the order of 60-80%). However, very little is known about the molecular genetic basis of variation in dental morphology. Here we aim to elucidate the genetic architecture for variation in tooth morphology. We propose to study large cohorts from both Latin American and China, which we have already ascertained and genotyped genome-wide as part of similar projects focused on the genetics of physical appearance. We propose to obtain dental casts and laser-scan these casts so as to perform detailed morphological analyses from 3,000 Latin American individuals and from 3,000 Chinese (2,000 Han and 1,000 Uyghur). The 3D images will be used to score a battery of qualitative dental traits as well as to perform landmark-based geometric morphometry quantitative analyses. Identification of genetic variants influencing dental morphology will be achieved through a series of genome-wide tests for association that will exploit a range of properties of the data so as to maximize power, including: imputation based on whole genome sequence data, the variable degree of relatedness of the individuals examined, the correlation between different dental traits, meta-analysis and gene pathway analysis. This project will lay the foundation for our understanding of the genetics of dental morphology.

牙齿形态特征是群体遗传学和进化遗传学广泛应用的标记（牙齿化石更容易被保存下来），在法医人类学中也经常被用以推断人种血统，而这些应用离不开牙齿特征差异的遗传学基础，大部分牙齿特征有较高的遗传度（60-80%），但其背后的分子遗传学基础研究甚少。本项目的目标便是揭示牙齿特征差异背后的遗传背景。我们拟同时在拉美（3000例）和中国（汉族2000例和维吾尔族1000例）人群队列中开展牙齿模型的回访采集（前期工作已获得这些样本的全基因组扫描数据）。我们将对牙齿模型进行2D和3D图像的数字化建模，，并利用观察法、线性测量法、几何学测量法等获得牙齿形态特征的分类、线性测量以及基于标记点的空间测量表型。基于这些牙齿表型以及前期获得的全基因组扫描数据，我们将进一步开展基因型的推断、单表型以及多表型全基因组关联分析、荟萃分析、通路分析等研究，揭示牙齿形态特征背后的遗传基础。

牙齿是人体中矿化度最高、最坚硬的组织, 与骨骼相比, 能在土壤中更完整地保存下来,因此成为古人类学研究的重要材料。牙齿形态特征是群体遗传学和进化遗传学广泛应用的标记来，在法医人类学中也经常被用以推断人群祖源，而这些应用离不开牙齿特征差异的遗传学基础，大部分牙齿特征有较高的遗传度（60-80%），但其背后的分子遗传学基础研究甚少。本项目的目标是揭示牙齿特征差异背后的遗传背景。我们同时在拉美（1000例）和中国（汉族2000例和维吾尔族1000例）人群队列中开展牙齿模型的回访采集（前期工作已获得这些样本的全基因组扫描数据）。我们对采集到的石膏牙齿模型进行3D图像扫描，利用数字化建模，线性测量法、几何学测量法等获得牙齿的线性测量表型，以及基于标记点的空间测量表型。基于这些牙齿表型以及前期获得的全基因组扫描数据，我们进一步开展基因型的推断、单表型以及多表型全基因组关联分析、荟萃分析、通路分析等研究，揭示牙齿形态背后的遗传基础。 牙齿是由人体表面外胚层结构发育而来，为了进一步揭示外胚层衍生表型的遗传背景，我们也针对皮肤表型进行了遗传机制研究。我们筛选了拉美群体中40岁以下的成年人进行面部皮肤老化和面部痣数量的GWAS。从6000多人的面部照片中获得了皮肤老化和面部痣数量数表型。在质量控制检查后，保留了三个皱纹性状和痣数量进行遗传分析。DNA样本用Illumina的HumanOmniExpress芯片进行基因分型。对常染色体基因组中约8,703,729个单核苷酸多态性（SNPs）进行关联测试。结果显示在四个基因组区域观察到了全基因组的显著关联：两个与起皱相关（1p13·3和21q21·2），一个与痣数量相关（1q32·3），一个与皱纹和痣数量共同相关（5p13·2）。5p13·2和1p13·3中的相关SNPs分别在SLC45A2和VAV3中为内含子，而1q32·3中的SNPs靠近SLC30A1基因，而21q21·2中的SNPs出现在基因沙漠中。IRF4和MC1R中的单核苷酸多态性分析与这些基因在皮肤老化中的作用一致。