抑制非复制性结核菌小分子化合物的设计合成及构效关系研究

非复制性结核菌(NR-TB)是造成潜伏性结核感染的主要原因，现在临床所使用的治疗结核（TB）的抗生素等药物对活动性结核菌有抑制作用，但都不能有效杀灭非复制性结核杆菌，而在治疗过程中一旦无法彻底杀灭结核杆菌，就容易产生耐药。本课题以抑制非复制性结核菌为目标，利用药物合成化学、组合化学、抗结核菌筛选新技术，基于本项目新发现的硝基呋喃抗非复制性结核药效团，设计并合成能够抑制或杀灭结核菌特别是非复制性结核菌的有机小分子化合物；以骨架导向化学亚库及取代基导向化学亚库的建立两个步骤，探索硝基五元不饱和杂环的构效关系，并期望从中发现理化性质以及药物代谢性质最优化的药物先导化合物或者候选物。

结核是由结核分枝杆菌引起的一类慢性传染病。全球有约三分之一的人口感染结核病。多药耐药结核及广泛耐药结核的出现，使得结核病的防治形势异常严峻。本课题以抑制非复制结核菌为目标，利用药物合成化学、组合化学、抗结核菌筛选新技术，基于本项目新发现的硝基呋喃抗非复制性结核药效团，设计并合成了一系列含硝基五元不饱和体系的苯并杂环类小分子化合物，并进行了抗复制性及非复制性结核菌的筛选。实验结果表明，苯并咪唑类化合物对复制性及非复制性结核菌表现出良好的抑制活性，尤其是化合物IMMLG-6944， IMMLG-6949，IMMLG-6950，IMMLG-6951，IMMLG-6944及IMMLG-6947具有较好的抑菌活性及选择性指数。化合物IMMLG-6944抑菌活性为MIC90 < 0.049 µg/mL， SI > 512），且进一步的活性评价实验表明化合物IMMLG-6944具有非常低的致突变性，可作为进一步研究的重点。