一氧化氮在动脉中的输运规律及其与动脉粥样硬化局部性现象的相关性研究

Nitric oxide (NO) plays a pivotal role in vascular homeostasis and its functions practice in a dose-dependent manner in which too high and too low NO concentration may both induce the development of atherosclerosis. In addition, NO bioavailability has shown to be affected by several factors such as blood flow patterns, NO scavengers in the arterial lumen and within the arterial wall, and nitric oxide synthases. In the present project, we hypothesize that under these factors the distribution of NO in arteries may be nonuniform and the transport of NO in the localized atherosclerotic regions of arteries may be abnormal with relatively low NO concentration in the early phase of atherosclerosis but quite high in the late phase, which may affect the functions of arterial cells and tissues, and hence promote the development of localized atherosclerosis. To test the hypothesis, the proposed research project will carry out the following two scientific problems. 1) How does NO transport in the arteries and how do blood flow patterns, NO scavengers, and nitric oxide synthases affect the production, consumption and distribution of NO in the arteries? 2) How does the NO concentration influence the gene expression and protein modification of the arterial cells, and the mechanical properties of arterial tissues? The expected findings in the proposed research project can not only contribute to the mechanism of atherosclerosis, but also help to direct the design of NO-releasing vascular interventional devices.

一氧化氮（NO）对于血管正常功能的维持至关重要，其功能与其浓度密切相关，过低或过高浓度的NO均可能促进动脉粥样硬化的发生、发展。NO浓度受局部血流流态、血管管腔和管壁的NO吞噬物、NO合酶等多种因素的调控。基于本人及他人前期研究，申请人推测：NO在动脉血管中成非均匀分布，在动脉粥样硬化易发区域会出现NO输运异常，导致动脉粥样硬化发生早期浓度过低，而动脉粥样硬化中后期浓度过高。这种异常的NO输运会影响血管细胞及组织的功能，进而影响动脉粥样硬化的发生、发展。基于以上科学推测，本项目将围绕如下两个科学问题展开：1）NO在动脉中的传输规律如何？血流流态、NO吞噬物、NO合酶等如何影响NO的生成、消耗和其在动脉中的空间分布？2）NO浓度分布的差异如何影响血管细胞的功能及基因和蛋白的表达和修饰，以及血管组织的生物力学性质？本项目的执行不仅有助于认识动脉粥样硬化机理，而且有助于指导缓释NO血管器械的设计

一氧化氮对于血管正常功能的维持至关重要，其功能与其浓度密切相关，并受到血流动力学调节。本项目围绕NO在动脉中的传输和血流动力学进行了以下研究。1）研究了NO的生成、消耗以及对血管细胞的生物力学作用，构建了NO体外测量系统和微流控芯片，并测量内皮细胞释放的NO量。由于血管力学环境复杂，为了研究在该条件下内皮细胞的功能，设计并制作了功能性血管微流控芯片。为了研究NO释放对内皮细胞的影响，构建了内皮细胞出芽微流动芯片，研究了介导NO生成的硫酸乙酰肝素的作用及其分子机制。为了研究内皮细胞释放的NO的消耗，将内皮细胞与平滑肌细胞共培养芯片，并研究平滑肌细胞的迁移。2）研究了NO对血管力学性质影响，首先体外测量了不同NO浓度对血管壁力学性质影响，进一步构建了测量血管应变的光学相干成像系统，为深入研究NO对血管力学性质的影响奠定了基础。在临床研究方面，针对目前无创测量内皮细胞功能的方法FMD的生物力学机制进行了研究。3）NO等物质在血管中输运规律研究，建立了含动脉粥样硬化斑块的人颈动脉模型，并数值仿真研究了动脉粥样硬化斑块成分对NO传输的影响。使用兔主动脉模型，研究了物质输运与动脉粥样硬化局部性现象的关系。由于主动脉与心脏相关连，研究了心脏运动如何影响主动脉的血流动力学特征。4）血管植介入体和手术设计，治疗动脉粥样硬化的常用手段是植入血管和支架，为此，本研究首先使用微流控技术打印了血管，为组织工程血管的构建提供的新思路。其次，从生物力学角度提出了优化血流动力学特征的仿生旋动流的人造血管。为了防止血栓的形成，设计了温控移动液体界面，为缓释NO医疗器械的设计提供思路。在手术规划方面，研究了支架植入含动脉粥样硬化的颈动脉的血流动力学特征，并具有对复杂的胸腹手术的血流动力学特征进行了评估。本项目的成果有助于认识动脉粥样硬化机理，而且有助于指导缓释NO血管器械的设计和手术规划。