跨核膜蛋白质复合物SUN-KASH的结构生物学研究

真核细胞的双层结构核膜对于维持细胞亚结构和遗传物质的完整性，保持细胞正常运转所需的机械特性，以及调控细胞核与细胞质之间的物质与信号传递等都具有根本重要性。越来越多的基础研究和临床研究表明核膜功能异常是与包括心肌病，骨骼肌病，部分脂肪代谢障碍，以及外周性神经疾病等在内的若干人类健康异常状况密切相关的。近年来，核膜的结构和功能以及与疾病的联系正在不断的被重新认识，甚至重新定义。本项目建议通过蛋白质晶体学的手段，结合生物化学和细胞生物学的分析方法研究跨越细胞核双膜结构，联接细胞质与细胞核的蛋白质复合物SUN-KASH。获取这一多分子联接链条中跨核膜部分的高分辨率结构特征，加深和完善对真核细胞跨核膜亚结构的科学认识与定义。在此基础上进一步阐释细胞核双膜结构调控生物大分子在细胞核与细胞质之间运动，以及调节有丝分裂和细胞机械特性等其他重要生命过程的基本原理。最终建立分子模型以探索相关疾病的致病机理。

真核细胞的核膜对于维持细胞亚结构和遗传物质的完整性，调控细胞核与细胞质之间的物质与信号交流，保持正常机械强度，维持细胞运转等方面都具有根本重要性。细胞核膜的功能异常与包括心肌病，骨骼肌病，部分脂肪代谢障碍，以及外周性神经疾病等在内的若干人类健康异常状况密切相关。跨越核膜双层结构连接细胞核与细胞质的分子链条被称为LINC复合物。本项目通过蛋白质晶体学手段，结合生物化学和细胞生物学方法研究了LINC复合物中核心部分――跨核膜复合物SUN-KASH的结构与功能。解析了SUN结构域及其与KASH复合物的高分辨率结构，发现了KASH结合前后SUN结构域的构象变化，以及SUN-KASH复合物组装的关键结构特征，并将复合物装配与其细胞迁移功能关联起来。本项目工作加深和完善了人们对真核细胞跨核膜亚结构的科学认识与定义，为进一步探索核膜在细胞迁移、细胞分裂和细胞机械特性等其他重要生命过程的基本原理提供生化与结构基础，为研究相关疾病的致病机理奠定了坚实基础。本项目立项时制定的研究计划已全部如期完成。在项目执行期间，在知名国际期刊上发表受本项目资助的论文4篇，另有1篇论文已被接受，正在发表过程中。其中SUN-KASH复合物结构与功能的研究成果以封面文章发表在《Cell Research》，并被A-IMBN Research点评。