南极海绵共附生微生物代谢产物的潜能挖掘及功能研究

Sponge associated microorganisms are important medicinal resources. Sponges are rich resource in the unique Antarctic environment, yet the research of their associated microorganisms is quite rare. In addition, due to the gene clusters of microbial secondary metabolites are often "silent" under laboratory culture conditions, this resource is no be effectively utilized. How to activate "silent" genes and mining the metabolic potential of strains has become a key scientific question and academic frontier. Therefore, on the basis of our previous research, this project will exploit the metabolites diversity of sponge associated microorganisms by means of the regulation of environmental factors and gene regulation methods such as OSMAC strategy, epigenetic modification, gene overexpression and gene knock-out. On the basis of the diversity of structures, multi-model and multi-target activity studies were carried out to evaluate the bioactivity and to explore its medicinal potential. This research has great scientific significance for exploration of the metabolic potential of the Antarctic sponge associated microorganisms. At the same time, the active compounds can provide new leading structures for the research of innovative drugs.

海绵共附生微生物是重要的药用新资源。南极自然环境独特，海绵资源丰富，但海绵共附生微生物代谢产物的研究鲜有报道。同时，微生物中存在大量实验室条件下不表达的“沉默”基因，使得资源潜力未被充分有效的利用。如何激活“沉默”基因，挖掘菌株代谢潜能已成为本领域的关键科学问题和学术前沿。本项目拟在前期研究基础上，针对海绵共附生微生物，利用已有资源和技术优势，通过OSMAC策略、表观遗传修饰等环境因子层面调控，基因过表达、基因敲除等基因层面调控，激活沉默基因，充分挖掘其代谢产物结构多样性；采用多模型、多靶点对其进行生物活性研究，探讨其药用潜力。本项目的研究有利于填补南极微生物相关研究的空白，获得的活性新化合物，可为我国创新药物的研究提供新颖先导结构；对我国极地微生物科学研究和人类重大疾病的创新药物研究均具有重要的战略意义。

海绵共附生微生物是重要的药用新资源。南极自然环境独特，海绵资源丰富，但海绵共附生微生物代谢产物的研究鲜有报道。本课题针对南极海绵共附生微生物，利用已有资源和技术优势，建立了基于OSMAC策略等环境因子层面调控，基因过表达、基因敲除等基因层面调控的系统的微生物沉默基因激活方法，充分挖掘其代谢产物结构多样性。.采用OSMAC策略等方法，从环境因子层面调控，研究共附生微生物代谢产物，获得化合物115个，其中新化合物81个。对化合物进行生物活性评价，获得活性化合物28个，其中先导化合物2个。发现了罕见的C17-C18位开环的吲哚二萜新骨架和含有6/5/5/6/6/6/6环系的吲哚二萜生物碱，化合物ascandinines A被Nat. Prod. Rep.评为热点化合物。发现了结构新颖的nonodrides类化合物，具有罕见的笼状bicyclo[4.3.1]- deca-1,6-diene母核，首次报道了5/7/6 methano- cyclonona[c] 呋喃母核。发现了新颖的苝醌类化合物，具有罕见的五环共轭氧杂环骨架结构。首次从拟诺卡氏菌中分离到罕见的S构型蒽醌并γ吡喃类化合物。发现了新颖结构duclauxin类化合物Talaverrucin A具有特异抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性。发现了新颖的含对硝基苯甲酰基的倍半萜类化合物insulicolides G，其对吉西他滨耐药细胞株具有抑制活性，并可诱导肿瘤细胞凋亡，在体外抑制胰腺癌细胞的迁移和侵袭；在与临床抗胰腺癌一线药物吉西他滨联合用药时可增强其抗肿瘤效果，有望克服用药过程中的耐药问题。.建立了基于基因调控的沉默基因激活研究方法。采用过表达全局性调控因子、转录调控因子和异源表达等方法，激活沉默基因，获得表达产物12个，包括rugulosin类聚酮、benzaldehyde类混元萜、海藻糖脂类、丁内酯类以及芳香聚酮类化合物，展现了结构的多样性。.研究发表论文9篇，其中SCI收录8篇；申请国家发明专利2项，授权2项。.本课题的研究显示出南极海绵共附生微生物巨大的代谢潜力，其代谢产物结构新颖、活性多样，是重要的药用资源宝库，为创新药物的开发提供了物质基础。获得的活性新化合物，为创新药物的研究提供新颖先导结构；对我国极地微生物研究和人类重大疾病的创新药物研究均具有重要的战略意义。