储铁蛋白复合体降解的分子机理研究

储铁蛋白作为机体铁代谢的主要调节分子，以24聚体的纳米蛋白复合体形式发挥其储存铁的功能，同时也是机体主要的防御氧化应激的机制之一。由于其24聚体的大尺度和高表达量，及耐酸、碱和高温等抗逆性，使其具有易于沉积于特定细胞和组织中的倾向，从而导致蛋白异常聚积和氧化应激介导的双重细胞损伤。本项目将研究储铁蛋白在正常和病生理条件下的降解机制，阐明其异常聚积的分子机理，进而揭示其蛋白聚积-铁沉积-氧化应激-细胞病变的病理过程；利用同位素标记结合特异性蛋白酶抑制剂，研究其储存铁的释放、转运和再利用的途径及对细胞铁代谢影响的机理；探索通过小分子化合物增强溶酶体介导的细胞自吞噬作用，促进异常聚积的储铁蛋白降解，从而阻断或逆转相应病变的可行性。本研究不仅能增进对储铁蛋白降解和聚积机理的认识，回答铁代谢中储存铁的再利用等悬而未决的基本问题，还将为治疗与铁沉积和蛋白异常聚积相关的疾病提供新的理论和实验依据。

以储铁蛋白的功能和蛋白降解机制为主要的研究内容，在机体铁代谢在病生理条件下的调节机制和相关的人类疾病为研究方向，对机体铁代谢的分子机制开展了系统的特色研究，取得了一系列重要的原创性的科研成果。主要有四个方面：系统地阐述了储铁蛋白降解和铁元素释放的关系，储存铁转运和再利用的途径和机理；首次提出了红细胞铁代谢的表观遗传学机制，证明了去甲基化药物可以诱导体外类红细胞的细胞分化的分子机制和关键的作用位点（c-Myc）；首次研究和报道了中国人群中系列的遗传性铁代谢紊乱导致的人类疾病；利用储铁蛋白24聚体的纳米蛋白复合体为生物模板，制备了具有高活性的生物纳米模拟酶和内源性蛋白的荧光标记技术（利用贵金属团簇为荧光基团）。