蛋白质的亚稳态构象转变网络及多尺度分子模拟研究

生物大分子的大尺度性质依赖于其原子尺度的化学结构细节，如蛋白质的折叠构象、折叠过程乃至其生物功能由其氨基酸序列决定。理解这种依赖关系有重要的理论与实际意义，计算模拟是研究此问题的重要工具。通常的单尺度分子动力学模拟技术不足以有效研究这种大时空跨度（从纳米到微米、从飞秒到毫秒）的复杂的尺度间耦合问题。目前正在发展的众多基于多尺度模拟思想的新技术不同程度地扩展了计算机模拟此类问题的能力，但距应用于真实的蛋白质分子这一目标仍需要更多努力。我们发展的轨道映射方法通过分析大量短时分子动力学模拟轨道，形成构象空间中的层级(hierarchical) 亚稳态结构并提取亚稳态间的转变动力学。结合系综动力学模拟、粗粒化方法、以及超动力学(Hyperdynamics)等多尺度模拟技术，基于此亚稳态分析方法，我们拟设计一个完整的普遍的多尺度模拟方案，用于研究小蛋白质的折叠行为对其微观细节的依赖。

生物大分子（如蛋白质等）的大尺度构象变化的动力学模拟研究是理解其结构功能关系的重要手段。 发展多尺度的模拟方法是这个领域当前的重要研究热点与难点。 在本项目中，我们提出和发展了权重系综动力学模拟、粗粒化建模、广义正则系综模拟、非平衡模拟方法、以及轨道映射亚稳态分析方法， 初步提出了一个完整的多尺度模拟方案, 用于研究中小型蛋白质（几十个氨基酸）的构象转变、慢变量及亚稳态寻找等问题，得到这类复杂分子系统的粗粒化描述。我们的结果表面这些模拟方法及形成的多尺度模拟方案有效扩展了分子动力学模拟的能力，缩少了模拟与实验研究之间的空隙。