整合素αvβ3靶向介导氧化石墨烯运载血管内皮生长因子治疗心肌慢性缺血性损伤研究

Long-term prognosis after myocardial infarction (MI) is generally poor. Theoretically, administration of exogenous growth factor may improve outcome by enhancing neoangiogenesis in ischemic myocardium. However, application of this strategy is hindered by the lack of effective delivery method. In our previous study, VEGF-loaded graphene oxide (GO-VEGF) nanoparticles were synthesized and tested for the treatment of hindlimb ischemia in mice. Owing to high loading capability and targeted delivery property of these nanoparticles based drug delivery system, VEGF was successfully accumulated in the ischemic muscle and effective angiogenesis and improvement in blood supply was achieved. Inspired by the success of the aforementioned research, we will develop a novel VEGF delivery system GO-RGD-IR800-VEGF and tested in a model of chronic myocardial ischemia in mice. Positive accumulation of this VEGF loaded particle in ischemic myocardium is expected via targeted combination of RGD peptide to integrin αvβ3, which are highly expressed in ischemic myocardium. We will examine the biological characteristics of this synthesized nanoparticles both in vitro and in vivo, observe the distribution of nanoparticles after intravenous injection using state-of-art molecule imaging technology and evaluate its therapeutic effect on angiogenesis and prognosis in vivo, as well as explore the possible molecule mechanisms involved. Apart from expanding the biological application of nano materials, the present project will inspire novel strategies for the treatment of MI and development of novel nanoparticle based medications.

心肌梗死后长期预后不佳，给予外源性的生长因子能够促进缺血心肌的血管新生，有利于改善预后，然而目前仍缺乏有效可行的临床给药方法。利用纳米材料载体的药物负载量高和靶向运输的优势，我们前期设计和合成了装载VEGF的氧化石墨烯纳米颗粒，用于治疗小鼠下肢缺血，发现全身给药后，该纳米颗粒在缺血组织大量聚集，有效地促进下肢血管新生和血运恢复。本课题基于上述研究，拟建立小鼠心肌慢性缺血模型，利用缺血心肌内皮细胞表面整合素αvβ3表达上调这一特性，合成具有特异性与整合素αvβ3结合能力，并携带VEGF的氧化石墨烯靶向纳米载药体系（GO-RGD-IR800-VEGF）。我们拟通过在体和离体实验，并结合分子影像这一新兴技术检测纳米颗粒的生物学特性和在体分布情况，评估其促血管新生、改善预后的作用以及探讨可能的下游分子机制。本项目不仅为纳米材料生物应用拓展了新领域，也为心肌梗死治疗提供新的手段和药物研发思路。

心肌梗死后长期预后不佳，给予外源性的生长因子能够促进缺血心肌的血管新生，有利于改善预后，然而目前仍缺乏有效可行的临床给药方法。利用纳米材料载体的药物负载量高和靶向运输的优势，我们前期设计和合成了装载VEGF的氧化石墨烯纳米颗粒，用于治疗小鼠下肢缺血，发现全身给药后，该纳米颗粒在缺血组织大量聚集，有效地促进下肢血管新生和血运恢复。. 本课题拟建立小鼠心肌慢性缺血模型，利用缺血心肌内皮细胞表面整合素αvβ3表达上调这一特性，合成具有特异性与整合素αvβ3结合能力，并携带VEGF的氧化石墨烯靶向纳米载药体系（GO-RGD-IR800-VEGF）。我们拟通过在体和离体实验，并结合分子影像这一新兴技术检测纳米颗粒的生物学特性和在体分布情况，评估其促血管新生、改善预后的作用以及探讨可能的下游分子机制。. 我们已顺利合成生物相容性良好、与VEGF结合稳定的纳米材料药物运载体系GO-RGD-IR800- VEGF, 并完成了表征鉴定。在体外证实纳米药物运载体系具有良好的水溶性和稳定性，基本无细胞毒性，并且保留了促进血管新生的生物学活性。无论在常氧还是在缺氧条件下，纳米药物运载体系不增加细胞凋亡。 同时，我们顺利建立了小鼠心肌梗死模型，在体内GO-RGD-IR800-VEGF主要分布于肝脾，且对主要脏器无显著毒性。观察到纳米药物运载体系可以向缺血心肌主动聚集，明确了纳米载药体系在体实现特异性、靶向性聚集的能力。动物实验结果还显示GO-IR800-RGD-VEGF对小鼠缺血心肌的促血管新生作用、抑制心肌纤维化，逆转心室重塑和改善心脏功能。. 本项目不仅为纳米材料生物应用拓展了新领域，也为心肌梗死治疗提供新的手段和药物研发思路。