滋养层细胞过度自噬在纳米二氧化钛诱导的子痫前期中的作用及机制研究

Titanium dioxide nanoparticles(TiO2 NPs) were one of the most widely used nano-materials, pregnant women exposed to them in many inevitable ways, due to the lackage of their impacts on pregnant women, the safety assessment of TiO2 NPs was urgent. Our previous studies found that, the level of TiO2 NPs was significantly higher in placenta of preeclampsia than in normal. And pregnant rat exposed to TiO2 NPs developed symptom of hypertension and proteinuria, both the placenta of preeclampsia and rat exposed to TiO2 NPs showed higher levels of autophagy, which indicated that autophagy might be an important mechanism. We will next carry out birth cohort study to compare the incidence of preeclampsia at different exposure levels, and prove the causative relationship between TiO2 NPs exposure during pregnancy and human preeclampsia. The pregnant rat model was then employed to reveal the effects of TiO2 NPs on pregnancy outcome, especially the effects on placenta development, and we will observe the role of autophagy in the progress. Finally cell model was used to further sthdy the mechanism of autophagy. Our study provided the evidence for the safety assessment of TiO2 NPs and preeclampsia prevention, and also might found a potential method for therapy.

纳米二氧化钛是应用量最大的纳米材料之一，孕妇暴露方式多种多样，由于目前缺乏其对孕妇影响的研究，故急需评价其对孕妇的安全性。项目组前期研究发现，子痫前期孕妇胎盘中纳米二氧化钛水平明显高于正常孕妇，大鼠染毒造模发现，孕鼠出现血压升高及蛋白尿等子痫前期的症状，且子痫前期孕妇及染毒大鼠胎盘中自噬水平均升高，提示胎盘过度自噬可能是内在机制。课题组拟通过出生队列研究，对比不同暴露水平下子痫前期的发病率，评价孕期纳米二氧化钛暴露与子痫前期发生的因果关系，并利用大鼠孕期染毒模型明确其对妊娠结局，尤其是胎盘发育的影响，观察自噬在其中的作用，最后结合细胞模型阐明自噬作用的机制。本研究将为纳米二氧化钛的安全性评价提供数据支持，为子痫前期的预防及潜在治疗方法提供依据。

纳米二氧化钛是生产最早、应用最广的纳米材料之一，人群暴露广泛，但其对孕妇的安全性不明确，课题组前期研究提示，纳米二氧化钛孕期暴露与子痫前期发生相关，但其因果联系及作用机制尚不明确。本研究开展了纳米二氧化钛孕期暴露与子痫前期发生的队列研究，并利用大鼠孕期暴露模型，评价纳米二氧化钛对母体及妊娠结局的影响，最后利用滋养层细胞模型探索纳米二氧化钛引起子痫前期的机制，为子痫前期的干预提供靶点。课题组目前已有研究结果显示，大鼠孕期暴露于纳米二氧化钛，不影响母体的体重，但引起脏器充血，胎鼠的体长和平均体重均下降，出现吸收胎的孕鼠比例增加，孕鼠的血压和尿蛋白升高，且在分娩后三天未恢复。细胞研究显示，纳米二氧化钛通过上调miR-101-3p和miR-96-5p并形成调控网络，诱导滋养层细胞过度自噬、干扰细胞骨架与细胞膜之间的连接蛋白Ezrin的表达，抑制细胞的侵袭能力，从而可能干扰胎盘发育，增加子痫前期的发病风险。本研究为纳米二氧化钛的安全性评价提供数据，为子痫前期的预防和治疗提供理论依据及潜在靶点。