钠钙交换器NCX1引起外Ca2+内流促进胃癌细胞增殖的分子机制研究

The morbidity and mortality of gastric cancer (GC) are ranked among the top malignant tumor in our country, therefore investigating the molecular mechanism about the occurrence of GC is great significance. Although the abnormality of intracellular Ca2+ signaling in the development of cancer gets more attention nowadays, its molecular mechanism in GC is still elusive. Our team previously found Ca2+ influx could promote proliferation of GC cells, but the regulatory mechanisms Ca2+ influx and Ca2+-induced proliferation are poorly understand. We also found the upregulated expression of NCX1 in human GC tissues and GC cells, and NCX1 promoted Ca2+ influx, in turn increased β-catenin(Ser675) through AKT, ultimately promoted proliferation of GC cells. Therefore, this research proposal will study the role of NCX1 in promoting Ca2+ influx and GC cells proliferation, and NCX1/Ca2+/AKT/β-Catenin pathway as a main molecular mechanism of promoting GC cells proliferation. We believe this project has scientific and clinical significance because successful execution of the project may provide new targets for GC therapy.

胃癌的发病率与病死率均居我国恶性肿瘤前列，因此研究胃癌发生的分子机制具有重要意义。细胞内Ca2+信号的异常在肿瘤发生发展中的作用日益受到重视，但其在胃癌发生中的分子机制并不明瞭。我们课题组前期发现，外Ca2+内流会促进胃癌细胞的增殖，但是调控外Ca2+内流以及Ca2+内流后促进增殖的分子机制并不清楚。我们的研究还发现，NCX1在人体胃的原位癌和癌细胞上高表达，并且可促进外Ca2+内流，进而可能通过活化AKT，增强β-catenin（Ser675）的表达，促进胃癌细胞的增殖。因此，本课题将首先采用体内外实验，明确NCX1促进外Ca2+内流和在胃癌细胞增殖中的作用，再明确NCX1/Ca2+/AKT/β-Catenin信号通路，作为促进胃癌细胞增殖的主要分子机制。本课题的顺利实施，将为制定更加有效的胃癌治疗策略提供新思路。

胃癌的发病率与死亡率均居我国恶性肿瘤前列。胃癌的病因复杂，其发生和发展过程中所涉及的分子机制至今尚未阐明，给胃癌的有效预防及治疗带来极大困难, 因此研究胃癌的分子机制具有重要意义。细胞内Ca2+信号的异常在肿瘤中的作用日益受到重视，但其在胃癌中的分子机制并不明瞭。因此，本课题应用细胞、组织和整体动物实验，以及现代细胞及分子生物学和电生理学技术，研究了细胞膜上的钠钙交换器（NCX1）引起细胞外Ca2+内流促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的分子机制。我们发现NCX1在胃癌组织及细胞中表达高于正常胃黏膜组织及正常胃黏膜GES-1细胞，而且其在胃癌组织中表达高的病人肿瘤大且生存期短。 体外实验发现激活NCX1能够促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，而体内实验则证实激活NCX1能够促进胃癌的生长和转移。我们进一步阐明了幽门螺杆菌（HP）的主要代谢产物NH4Cl通过促进NCX1的表达，进而促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。应用单细胞Ca2+测定技术，我们还发现NH4Cl通过激活NCX1,引起细胞外Ca2+内流，导致胃癌细胞内Ca2+增加。而且NH4Cl激活NCX1引起细胞外Ca2+内流，进一步活化了AKT/β-Catenin 信号通路，最终促进胃癌。因此,我们不仅确认了NCX1在胃癌发生发展中的重要作用，而且阐明了NCX1引起外Ca2+内流促进胃癌的分子机制,为胃癌的有效防治提供新颖的靶点，具有科学意义及潜在的应用前景。