HGF-Met轴在胰岛素抵抗中的作用及分子机制研究

Improving insulin resistance plays an important role in the treatment of type 2 diabetes. Recent studies showed that HGF-Met axis regulated metabolism by stimulating hepatic glucose uptake and suppressing hepatic glucose output. Our previous researches revealed that some drugs could improve insulin resistance through PI3K-Akt signaling pathway. Preliminary experiments suggested that the expression of HGF and its receptor Met in insulin resistance model liver was significantly different from the normal control group, and on free fatty acid-induced insulin resistance cell model, after treatment with recombinant human HGF, the activity of phosphorylated AKt was significantly increased, and phosphorylation of serine residues in insulin receptor substrate-1 (IRS-1) was decreased. Therefore, we concluded that HGF binding to its receptor Met may up-regulate activity of PI3K-AKt to improve insulin resistance. Based on the above researches, this study will further clarify the relationship between HGF-Met axis and insulin resistance，and explore the molecular mechanism of HGF-Met axis in improving insulin resistance through PI3K-Akt pathway. We expect our findings will provide novel insights into the molecular mechanism of insulin resistance, and could eventually contribute to the improvement of insulin resistance.

改善胰岛素抵抗在2型糖尿病治疗中起着重要的作用。最新研究显示HGF-Met轴通过调节肝糖原的摄取及输出参与糖代谢。我们前期研究发现药物可通过作用于PI3K-AKt信号通路来改善胰岛素抵抗。预实验结果提示，HGF及其受体Met在胰岛素抵抗模型肝脏中的表达不同于正常对照组，我们还发现在脂肪酸诱导的胰岛素抵抗细胞模型中，经重组HGF治疗后，磷酸化AKt活性增加，IRS-1的丝氨酸位点磷酸化减弱。因此，我们推断HGF及其受体Met结合后，通过调节PI3K-AKt活性从而改善胰岛素抵抗。本项目将在此基础上，从分子、细胞、整体水平进一步明确HGF-Met轴与胰岛素抵抗的关系，探讨HGF-Met轴通过PI3K-AKt信号通路改善胰岛素抵抗的分子机制。本项目的开展可加深对胰岛素抵抗的理解，从而为改善胰岛素抵抗提供新的思路和理论依据。

改善胰岛素抵抗，尤其是肝脏胰岛素抵抗，对2型糖尿病的防治极为重要。最新研究显示HGF-Met轴通过调节肝糖原的摄取及输出参与糖代谢。我们前期研究发现药物可通过作用于PI3K-AKt信号通路来改善胰岛素抵抗。本项目中，我们在细胞水平成功的利用脂肪酸诱导HepG2细胞成为胰岛素抵抗的细胞模型，并经葡萄糖摄取率及油红染色证实，且胰岛素抵抗的传统信号分子如IRS-PI3K/AKt也发生了明显的改变。在体方面我们经高脂喂养C57BL/6小鼠同样也成功诱导了胰岛素抵抗的动物模型，且经空腹血糖、随机血糖、IPGTT等证实了模式动物的构建成功。利用上述构建的胰岛素抵抗模型，我们观察了HGF对胰岛素抵抗小鼠中糖代谢及脂代谢的作用。结果表明：HGF治疗后可明显降低空腹血糖、随机血糖，且小鼠空腹FINS、HOMA-IR较对照组明显下降，而ISI、ITT等试验也提示HGF可改善胰岛素抵抗。高脂喂养的小鼠注射HGF后TG、TC、LDL均低于非治疗组，且HDL治疗组水平高于非治疗组。进一步的研究结果提示我们HGF治疗后可抑制肝脏中糖代谢关键基因如PEPCK及G6PASE的表达，抑制糖异生。而且HGF可通过调控肝脏中FXR-SHP/SREBP-1c-FAS及FXR/PPARα这两条脂代谢通路来抑制脂质的生成、促进脂肪酸的分解，降低甘油三酯水平、改善肝功能、缓解胰岛素抵抗。本研究首次阐明了HGF对肝脏脂代谢通路关键基因的相关影响，可为HGF治疗胰岛素抵抗和高脂血症提供一定的理论基础。本项目的开展也加深了我们对肝脏胰岛素抵抗的理解，可为改善胰岛素抵抗提供新的思路和理论依据。