CR1激活补体系统调控阿尔兹海默病tau病理的机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is one common neurodegenerative disease of the central nervous system. Many factors affect AD susceptibility, such as genetic factors. Recently, complement receptor 1 (CR1) has been proved to significantly affect AD susceptibility across different ethnic and districts groups. Moreover, some studies reported that CR1 had a vital role in AD-related tau pathology. In order to clarify the concrete mechanism of CR1 in tau pathology via modulating complement system, we will downregulate or overexpress the expression of target gene, and observe the changes of complement system proteins, then exam the levels of inflammatory factors, phosphorylated tau protens, and cognitive changes in vivo or vitro studies. This study will complete tau pathogenesis research, and also provide new targets and theoretical basis for the early treatment and drug development of AD.

阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）是常见的中枢神经系统退行性疾病之一。影响AD发病风险的因素众多，其中包括遗传因素。目前补体受体1（complement receptor 1，CR1）基因证实在多地区多种族人群中与AD发病易感性相关，并且CR1与AD的tau蛋白病变之间存在着紧密的联系，但具体机制有待进一步研究。为了探索具体病理机制，我们拟运用慢病毒为载体的基因干扰/过表达技术，在体内和体外对目的基因进行靶向干预，观察对补体系统相关蛋白的调控，对炎症因子的影响，最终对tau蛋白磷酸化，神经元丢失及认知功能障碍的影响，从而阐明CR1通过调控补体系统的激活进而参与AD的tau病理进程的分子机制。本项目的完成将完善AD的tau病理发生机制研究，从而为AD的早期治疗和药物研发提供新的靶点。

补体受体1（CR1）与AD的tau病理相关，但其具体机制尚不明确。我们课题组探讨CR1基因与AD中tau蛋白相关的分子机制。本课题组首先通过双重免疫荧光染色发现Crry定位在小胶质细胞中表达。与野生型小鼠相比，P301S小鼠海马和皮质的Crry表达显著升高。P301S小鼠的tau蛋白磷酸化（AT8、苏氨酸231和丝氨酸262位点）和主要tau激酶GSK3β和CDK5显著高于WT小鼠，而Crry沉默降低了这种tau蛋白磷酸化和这两种tau激酶的活性。此外，Crry沉默减轻了P301S神经元凋亡，改善了认知功能的缺陷。此外，Crry沉默降低了神经炎症水平（IL-1β、TNF-α和IL-6）和细胞因子水平P301S小鼠补体成分（C3和C3b）。我们得到结论CR1可能通过缓解tau通过调节tauopathy小鼠模型中的神经炎症和补体系统，磷酸化和改善认知功能，本部分实验明确了CR1基因与AD相关的tau蛋白相关的分子机制。我们课题组也对AD相关的microRNA进行了生物信息学分析，从对维度多角度对探讨AD的机制。另外我们本课题组利用高加索人群为主的ADNI数据库，探索CR1基因的SNP位点与AD相关的神经影像学指标及脑脊液蛋白间的关系，从而对该疾病具有早期预警作用。我们的实验表明CR1中的rs6656401与中国的AD发病风险密切相关。以上我们的发现明确CR1与AD的关系密切，为临床应用奠定了理论和实践基础，同时进一步阐明AD的治疗提供新方向。