新发现ERG与ERRα形成正反馈调控作用及其对前列腺癌细胞生物学特性影响的机制研究

To elucidate the cellular biological characteristics and molecular mechanisms of prostate cancer is the hot spots for the basic research of prostate cancer (PCa). The high expression of cancerigenic factor-ERG that is induced by a high recurrence fusion gene TMPRSS2: ERG and estrogen-related receptor alpha-ERR would promote the malignant progression of PCa. Our preliminary results firstly revealed that：① ERRα could positively regulate the expression of ERG in prostate cancer cells；② ERG could also positively regulate the expression of ERRα. Hence, we hypothesize that ERRα and ERG could form a positive reciprocal loop in PCa cells, and the loop could promote the progression of PCa, and the mechanisms need to be further explored. .We plan to further identify ①the expression correlation between ERG and ERRα based on mice model and PCa clinical samples; ②clarify the molecular mechanism of the mutual regulation between ERG and ERRαthrough Luciferase reporter and ChIP assays; ③ explore the significance of the mutual regulation on the biological characteristics of PCa cells through cell invasion capacity and cell tolerance in hypoxia condition etc.. Our research contributes to deep understanding the upstream molecular regulation between ERG and ERRα, and providing a brilliant thinking for establishment of progression and therapeutic target for PCa.

阐明前列腺癌的细胞生物学特性及其分子机制是前列腺癌基础研究的热点。前列腺癌高频发生的融合基因TMPRSS2：ERG的产物-致癌因子ERG和雌激素相关受体ERRα在前列腺癌中高表达且可促进其恶性发展，然而这两个转录因子的上游调控机制目前尚未明了。我们前期研究首次发现：①ERRα可上调前列腺癌细胞中ERG的表达；②ERG亦可上调ERRα的表达。因此，我们推测：ERG和ERRα可能通过形成正向直接调控回路，促进前列腺癌细胞的恶性进展，其机制有待深入研究。.本研究拟①结合临床样本和动物模型分析ERG和ERRα的表达相关性；②采用ChIP和荧光素酶报告基因实验探讨ERG和ERRα相互调控分子机制；③采用细胞侵袭和低氧耐受性生长实验探讨该调控机制对前列腺癌细胞生物学特性的影响。阐明ERG与ERRα的上游调控机制将为探索前列腺癌的发生发展提供新的思路。

TMPRSS2:ERG（T:E）融合基因在雄激素依赖性前列腺癌中主要受激活的雄激素受体（AR）信号调节。然而，它在去势抵抗和神经内分泌前列腺癌中的持续表达意味着其他转录因子也可能调节其表达。我们发现核受体雌激素相关受体α（ERRα）的上调与前列腺癌中癌基因转录因子ERG的表达密切相关，其共同表达模式的增加与患者的高Gleason评分和转移密切相关。ERRα和ERG在去势耐药前列腺癌（CRPC）异种移植模型VCaP-CRPC中均呈阳性表达。我们发现ERRα可以通过ERR结合元件和AR结合元件依赖的方式直接反式激活AR阳性和阴性前列腺癌细胞中的T:E融合基因。ERRα调控下异位T:E表达可促进AR阴性前列腺细胞的体外侵袭和体内转移能力。有趣的是，T:E融合表达的ERG也能反式激活ERRα（ESRRA）基因。因此，ERRα和ERG可以相互协同调节，形成相互作用的调节环，促进前列腺癌的晚期生长。ERRα反义激动剂抑制ERRα活性可抑制前列腺癌细胞中T:E的表达，提示靶向ERRα可能是治疗侵袭性T:E阳性前列腺癌的一种潜在的治疗策略。