具有纤溶功能的新型小口径血管替代材料的构建

Blood coagulation has been a major problem for the long-term failure of small-diameter vascular grafts. An effective approach to prevent blood coagulation is by utilizing fibrinolytic mechanisms to degrade nascent clots. Our recent studies reveal that surfaces with fibrinolytic activity can be realized by incorporating lysine with free ε-amino and carboxyl groups into the surface. However, conventional laboratory surface modification methods are usually complicated, multi-step processes and thus are not ideal for practical applications. This project seeks to overcome this difficulty by developing a simple, generic strategy for the preparation of lysine-incorporated fibrinolytic materials. Our strategy starts by developing a vinyl monomer with functional lysine side groups. Copolymerization of the monomer with other functional monomers results in lysine-containing copolymers. These copolymers can be used to fabricate fibrinolytic materials by one-step extrusion molding or blending with other polymers, such as polyurethane (PU), which is often used as vascular grafts. This project also devotes to the development of a one-step surface modification method by copolymerization of the lysine-containing monomer with other functional monomers directly to PU small-diameter vascular grafts to assign the surface fibrinolytic activity. As a step further, this project seeks to employ the Chandler Loop model (a model for the in vivo blood circulatory system) to evaluate the hemocompatibility of the developed lysine incorporated surfaces in contact with flowing whole blood. We expect the outcome of this project provides not only a practical solution, but also the experimental and theoretical bases for the development of small-diameter vascular grafts with fibrinolytic activity.

血栓问题一直是限制小口径血管替代物成功应用的主要原因之一，对材料表面进行改性是解决该问题的有效方法。我们以前的研究表明通过在材料表面引入ε-lys（ε-氨基和羧基自由的赖氨酸）可赋予表面溶解初生血栓的功能（纤溶功能），显现出对小口径血管改性的应用潜力，但上述改性方式往往涉及多步反应过程，可控性不好，此外针对不同基材需要设计特定的反应，缺乏普适性。本项目拟合成含功能赖氨酸侧链的乙烯基单体，使其与其他功能性单体共聚后，可获得具有纤溶等多重功能的共聚物，通过研究共聚物与其他生物医用聚合物材料之间的相互作用，解决各种聚合物材料表面的凝血问题，建立普适性的改性方法。此外，该单体也可与其他功能单体经一步共聚合接枝到血管替代材料聚氨酯表面，直接赋予其溶血栓等多重功能。最后通过Chandler Loop实验考察上述改性材料在流动全血状态下的血液相容性，为构建具有纤溶功能的小口径血管提供实验基础和理论基础。

血栓问题一直是限制小口径血管替代物成功应用的主要原因之一，对材料表面进行改性是解决该问题的有效方法。我们以前的研究表明通过在材料表面引入ε-lys（ε-氨基和羧基自由的赖氨酸）可赋予表面溶解初生血栓的功能（纤溶功能），显现出对小口径血管改性的应用潜力，但上述改性方式往往涉及多步反应过程，可控性不好，此外针对不同基材需要设计特定的反应，缺乏普适性。本项目成功合成含功能赖氨酸侧链的乙烯基单体LysMA，使其与其他功能性单体共聚后，可获得具有纤溶等多重功能的共聚物，通过研究共聚物与生物医用聚合物材料聚氨酯（PU）之间的相互作用，解决PU材料表面的凝血问题。此外，LysMA单体也可与其他功能单体经一步共聚合接枝到PU表面，在不影响溶栓功能的前提下，进一步通过主客体相互作用或后修饰等改性手段赋予PU材料表面促内皮化、抑制平滑肌细胞生长等多重功能。健康的内皮细胞能够持续释放NO，从而能够抑制血小板的激活及聚集，还能抑制平滑肌细胞的增殖，健康的血管内皮层是迄今为止唯一真正意义上无血栓形成的表面。受此启发，在本研究中，我们在保留材料表面溶栓功能的基础之上，引入释放NO的功能，以获得具有溶栓和催化释放NO的双功能材料表面。这一表面能够在7天内以0.60~0.65 × 10-10 mol cm-2 min-1的速率催化亚硝基谷胱甘肽分解释放NO，与健康的内皮细胞层所释放的NO速率（0.5-1.0 × 10-10 mol cm-2 min-1）接近。通过将NO释放功能和纤溶功能相结合，材料表面不仅能够溶解初生血栓、抑制血小板的黏附，还能够通过抑制平滑肌细胞的黏附以减少内膜增生的发生率，使得材料不论在短期还是长期，都能够正常使用，为心血管材料的制备以及血液接触材料的表面改性提供了新的可能。本项目工作共发表学术论文12篇，其中被SCI收录论文10篇，核心论文1篇，会议论文1篇，为构建以纤溶功能为基础的多功能小口径血管提供了实验依据和理论基础。