BAFF通过影响T淋巴细胞促进COPD炎症反应

One of the major pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the abnormal inflammatory response of the lung to the noxious particles or gases, primarily caused by cigarette smoking. T-lymphocyte plays crucial role in this inflammatory process. Perforins and granzymes produced by CD8+ T-lymphocyte (mainly the cytotoxic T-lymphocyte) cause the apoptosis and necrosis of lung structural cells. T helper type 1 cytokines produced by CD4+ T-lymphocyte exaggerate the inflammation, leading to the disease progression. B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF) was recently found to be an important regulator for T-lymphocyte. It can promote the survival of T-lymphocytes and the production of cytokines by T-lymphocytes. One recent study showed that BAFF expression was increased in the lung tissues of patients with COPD, however its role in COPD is unclear. We speculate that BAFF possibly promotes the inflammation by influencing the T-lymphocytes. In present proposal, we are going to study the effect of cigarette smoke extract on the BAFF production of human alveolar macrophage in vitro, the effect of BAFF on T-lymphocyte in COPD in vitro, and the effect of BR3-Fc (the specific inhibitor of BAFF) on the inflammation in COPD induced by passive smoking in vivo using animal model. The results of this study could help us to discover the partial role of BAFF in the disease process of COPD and provide a new way to reduce the COPD inflammation and improve the disease status.

肺部对香烟烟雾的异常炎症反应是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要发病机制之一。T淋巴细胞在COPD炎症反应中发挥重要作用，CD8+T细胞（主要是细胞毒T细胞）可以释放穿孔素和颗粒酶使肺结构细胞发生凋亡或坏死，CD4+T细胞Th1亚群可以分泌Th1型细胞因子而加重炎症反应使疾病进一步发展。最近认为B细胞活化因子（BAFF）对T细胞有重要的调节作用，它可以促进T细胞的存活和细胞因子的分泌。已发现COPD肺组织中存在BAFF高表达，但其作用尚不得而知。我们推测BAFF可能通过影响T细胞促进COPD炎症反应。本课题将主要通过体外细胞实验研究香烟烟雾提取物对巨噬细胞产生BAFF的影响及BAFF在COPD中对T淋巴细胞的影响，通过动物模型研究BR3-Fc（BAFF抑制剂）在吸烟所致COPD中的干预作用，将揭示BAFF在COPD疾病过程中的作用及其机制，从而为减轻COPD炎症反应，改善疾病状态提供新途。

B细胞活化因子（BAFF）是肿瘤坏死因子家族的第13位成员，具有刺激B 细胞增殖、分化以及分泌免疫球蛋白的功能，对T淋巴细胞也有重要的调节作用。文献报道在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的肺组织中BAFF存在高表达，但BAFF在COPD 中的产生及其作用并不清楚。为此，我们观察了COPD患者诱导痰和外周血中的BAFF表达情况，并利用小鼠被动吸烟模型对BAFF的产生和作用进行了重点研究。我们发现COPD患者诱导痰和外周血中BAFF均存在显著的高表达。然而在小鼠单纯吸烟模型中，我们发现烟雾暴露引起了肺部的炎症，但同时却抑制了BAFF在肺部的表达。考虑到吸烟与病毒感染的密切关系以及病毒感染在COPD发病机制中的重要作用，我们建立了小鼠流感病毒感染模型，结果发现BAFF在感染期间显著升高，并在第7天达到高峰。为进一步研究吸烟与感染期间BAFF的表达变化，我们又建立了吸烟后病毒感染的小鼠模型，结果发现吸烟导致感染的炎症进一步加重，而BAFF和肺部的分泌型免疫球蛋白A水平却显著降低了。利用BAFF的特异性抑制剂，我们发现在病毒感染期间抑制BAFF表达可导致肺部炎症加重和分泌型免疫球蛋白A水平下降。在体外细胞实验中，我们发现香烟烟雾提取物可以显著降低病毒感染所诱导的支气管上皮细胞的BAFF表达，而抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸预处理细胞可以阻止BAFF表达的下降。由此，我们认为BAFF在感染免疫中起重要作用，吸烟所致的氧化应激导致其在肺部的表达下降，从而促进了肺部的病毒感染或定植，使肺部炎症进一步加重，同时又促使BAFF异常表达，BAFF的这种表达失调可能在COPD的发生发展中起重要作用。