从Treg/Th17平衡与IL23/IL17轴探讨母胎免疫调节的分子机制研究

The success of pregnancy should be considered as a case of successful allograft, and it is also a remarkable exception against immunological principles. Therefore, the failure outcome of pregnancy means maternal rejection to fetus from the perspective of immunology. In our previous studies show that during pregnancy, decidual and blood regulatory T cells and Th17 cells were significantly expanded. However, whether thesetwo groups of Th cells participate in the maternal-fetal immune regulation and mediate maternal-fetal immune tolerance still remains fully elucidated. Our subject here focuses on the important roles regulatory T cells and Th17 cells during pregnancy and the hemostasis between them, then study drugs on the between Th17/Treg and IL-23/IL-17 axis. This work will develop and complement immune tolerance theory, hence willbe a breakthrough in maternal-fetal immunoregulatory theory, thus contributing to searching a new strategies for preventing pregnancy falure.

成功妊娠是同种异体移植物及其免疫学原理的唯一例外；妊娠失败意味着母体免疫系统对同种移植物胚胎免疫排斥。我们前期研究显示妊娠期蜕膜局部和外周Treg细胞及Th17细胞均明显扩增；这两群T细胞是否通过平衡，参与母胎免疫调节，至今尚未充分阐明。本课题拟以妊娠期Treg细胞与Th17细胞解析对母胎免疫调节的生物学功能，研究 Treg/Th17 细胞的平衡参与母-胎免疫调节的分子机制；然后探讨药物对Treg/Th17平衡及IL-23/IL-17炎症轴的干预作用，使母－胎免疫调节理论取得突破性进展，为妊娠失败提供新的防治策略。

母胎界面独有的免疫平衡特点是母胎免疫耐受存在的前提，一旦这种平衡被打破，可能会导致妊娠失败，引发一系列妊娠疾病。既往的研究发现，复发性流产患者的体内和母胎界面都存在Treg/Th17的免疫失衡,但是具体的机制不甚明确。我们通过本项目的开展，以正常早孕者为对照组，以复发性流产患者外周血和蜕膜局部母胎界面发挥功能作用的免疫细胞作为研究对象。首先，运用流式细胞学技术、免疫组织化学、免疫印迹、实时荧光定量PCR、ELISA等技术方法，从基因转录、蛋白表达，以及细胞和组织等各个层面，对Treg、Th17两组细胞及其各自相关的细胞因子的变化规律进行了研究，分析了两种T细胞参与母胎免疫平衡，发挥生物学作用的分子机制。接下来，应用不同动物细胞模型实验及人体细胞体外培养实验，进一步证实了IL-23/IL-17 炎症轴通路是免疫应答的主要通路，在由Treg/Th17失衡引起的母胎免疫排斥过程中发挥关键作用。然后，探讨了临床上常用的糖皮质药物-强的松，如何通过信号转导过程对Treg/Th17平衡以及IL-23/IL-17炎症轴发挥免疫调节作用的分子机制。通过本课题的研究，使母－胎免疫调节理论取得了突破性进展，为药物治疗妊娠失败提供了理论依据，为妊娠失败的防治提供了新的策略。我们研究证实，IL-23能够通过STAT3信号通路促进人早孕蜕膜免疫细胞中的T细胞向Th17细胞转化，而抗IL-23抗体则有利于T细胞向Treg细胞的分化。这意味着，IL-23/IL-17 炎症轴很可能成为不明原因复发性流产治疗的一个潜在的治疗新靶标，进而为复发性流产的个体化治疗，提供一个新的研究思路。