基于烷基偶氮试剂的自由基偶联反应构建α-官能化碳（叔）-碳键研究

Construction of αlpha-functionalized carbon(tertiary)-carbon bond is a fundamental challege in the field of organic synthetic chemistry. Current related studies focus on the cross-couling reactions using alkyl metal or halides as the coupling partners, whereas rare progress was achieved on using tertiary radical as an electrophilic coupling partner directly. Our previous work disclosed that the cascade insersion/cyclization /cross-coupling reactions of alkenes with tertiary radicals prodcuced by AIBN and its dirivatives could lead to the formation of two-fold carbon(tertiary)-carbon bonds in only one step, which provides a new strategy to construct αlpha-functionalized carbon (tertiary)-carbon bond in this context. Along this synthetic strategy, we plan to undergo further studies: (1) through the optimization of reaction conditions and judicious design of reaction substrate, extend the scope of substrate in the insertion of alkyl azo compounds into alkenes or alkynes, and develop new methods and technologies for the C-H alkylation using azo compounds, as well as the cross-coupling reactions with the nucleophilic organic metals leading to the formation of α-functionalized carbon (tertiary)-carbon bonds; 2) application of these coupling conditions in the synthesis of bioactive compounds, and discover reaction mechanism through the cature of reaction intermediates by using modern equipments and chemical calculations for reaction transition-state model. In summary, the project will discover the phenomena and the law in constructing αlpha-functionalized carbon (tertiary)-carbon bonds using teriary alkyl radical as a synthon, and provide the theoretical foundation and practical basis for its application in modern organic synthesis.

α-官能化碳（叔）-碳键构筑是合成化学中具有挑战性的课题。目前相关研究多集中于叔烷基金属或卤参与的交叉偶联反应，而直接以叔烷基自由基作为亲电偶联单元鲜见报道。前期研究利用AIBN等脱氮产生的叔烷基自由基串联Heck类型插烯/环化/偶联反应，成功一步构建了双重碳（叔）-碳键，提供了一种构筑α-官能化碳（叔）-碳键的新思路。沿着此思路，本申请拟开展深入研究：1) 通过催化体系的优化及底物的设计，扩宽偶氮试剂插烯/炔反应的底物类型和范围， 发展偶氮试剂参与的C-H键烷基化，以及与有机金属等亲核试剂偶联等构筑碳（叔）-碳的新方法和新技术；2）将该此方法与技术应用于潜在生理活性的化合物合成中去，并通过现代测试手段捕捉反应中间体和对反应过渡态进行化学计算，阐明反应机理。 通过本项目研究，将发现并解释偶氮试剂脱氮偶联构筑α-官能化碳（叔）-碳键的现象和规律，并为其在合成中的应用提供实践与理论基础。

α-官能团化碳（叔）-碳键构建是合成化学中具有挑战性的课题。目前相关研究多集中于传统的叔烷基偶联试剂参与交叉偶联反应，而利用α-官能团化烷基自由基做欧联体/合成砌块鲜见报道。前期研究利用偶氮试剂插烯引发的串联反应成功构建了α-官团能化碳（叔）-碳键，提供了一条季碳中心构筑新思路。基于上述研究基础，本项目开展了以下深入工作： 1）铜催化偶氮试剂与苯甲酰胺类化合物串联Heck类型插烯/环化/碳 (叔)-碳键反应。采用铜/空气催化体系，以烷基偶氮试剂产生的自由基为亲电偶联单元，实现了苯甲酰胺与烷基偶氮试剂串联自由基环化，高区域选择性地合成了7-叔烷基异喹啉二酮；2）利用CuI/Fe协同催化体系，实现了3-卤代苯甲酰胺串联环化/脱卤/自由基偶联反应。研究还对反应机制进行了较深入的探究，并运用密度泛函计算来支撑提出的机理过程的合理性和科学性；2）铜催化对亚甲基苯醌与偶氮二异丁腈的串联自由基环化合成含氰苯并呋喃-2-酮的新反应。利用碘化铜作为催化剂，实现了对亚甲基苯醌与偶氮化合物发生串联1,6-共轭加成/芳构化、碳（芳基）-碳（叔丁基）键断裂，然后原位形成的酚自由基续而与邻近的氰基发生插入/环化反应，得到一系列含氰苯并呋喃-2-酮类化合物，且该反应可放大至克量级规模。同时还基于控制实验结果及文献分析，提出了可能的反应机理过程，并运用密度泛函计算来支撑提出的机理过程的合理性和科学性；3）稀土金属催化下炔基羧酸、叔丁基异腈与有机叠氮化物的多组分反应。在Ce(OTf)3的存在下，一分子炔酸与三分子叔丁基异腈在室温下首先发生三重插入反应，然后通过升高温度进一步引发所得炔基恶唑与有机叠氮化物之间的[3+ 2]环加成反应，为多取代的三唑-恶唑衍生物提供了一条新颖、简便的合成途径。总之，本项目研究初步发现并揭示了偶氮、叠氮试剂的自由偶联反应或串联反应所表现出的现象与规律，为其参与官能团化季碳中心构筑反应在合成中的应用提供理论依据和实践基础。