肾小管上皮钠转运系统在肥胖高血压中的机制研究

Excess body fat deposited is associated with high risk for hypertension. But so far the mechanism is not very clear. Some people with obesity are hypertensives, while some are not, and abnormal sodium transportation was found in some hypertensives with obesity. In this study, we plan to scan the common genetic variation in the sodium transportation system in the distal nephron in a case-control study in 1500 normotensives with obesity and 1500 hypertensive with obsesity. In the variants with positive association, we will detect their response to the obsesity factors such as leptin, adipsin, visfatin, adiponectin, resistin, and also detect the serum K, Na, Cl levels in mice with MC4R, MC3R, MCHR1 genetic mutations. At last, we will observe the effect of potassium and diuretic therapy in the hypertensives with obsesity carrying different genotypes of genes in sodium transportation system in the distal nephron. The results could be helpful to individulization of depressurization, and provide some genetic markers to prevent hypertension in people with obesity.

肥胖导致高血压负担日益加重但机制仍不清楚,部分肥胖症患者会有高血压，而部分则血压正常，已有研究表明肥胖与钾代谢紊乱有一定的联系。本研究拟从肥胖高血压的异质性入手，利用分子遗传学和表观遗传学相结合的手段，重点集中于肾小管上皮钠转运异常在肥胖高血压发生发展中的作用，在细胞水平或动物水平检测肥胖易感基因蛋白（瘦素、抵抗素、adipsin、visfatin、adiponectin、MC4R、MC3R、和MCHR1）对钠转运的影响，及其钠转运系统基因变异在钠通道活性对于这些蛋白应答上的影响，观察干预钾代谢紊乱和抑制钠通道活性对肥胖高血压的疗效。从分子细胞水平、动物实验到群体研究、人群干预研究，层层递进，互相印证；研究结果将有助于明确钠转运系统在国人肥胖高血压中的机制及其肥胖高血压遗传危险因素，明确靶器官损害、预后，制定肥胖高血压的早期预测和治疗方案，为个体化医学的发展奠定基础。

随着工业化城镇化及老龄化在我国的普及，肥胖和高血压患病率呈现上升的态势，给国民健康造成了极大的负担，肥胖也是难治性高血压的一个重要因素，我们侧重从分子遗传学角度探讨肥胖高血压的机制。根据文献报道及我们小样本预实验的结果，我们推测低钾是高血压群体中的一个普遍现象，但后续大样本验证的结果却推翻了我们的假设，低钾与高血压并没有显著相关性。我们建立了一个100人的代谢高血压研究群体，包括血压体型正常组、血压正常肥胖组、高血压体型正常组合肥胖高血压组各25例，进行全基因组甲基化和表达谱分析。依然没有发现钠通道相关基因在甲基化和表达谱上高血压肥胖和体型正常组之间有显著差异。综合分析甲基化和表达谱的数据，我们找到了4个与中国人群肥胖高血压发生发展相关的基因，其中一个调节机体代谢的重要因素——甲状腺素受体β（THRB）的表观遗传调节与肥胖和高血压密切相关。THRB的启动子区甲基化水平在肥胖和高血压中显著低于正常对照，芯片分析结果和质谱检测结果一致。肥胖和高血压中的TSH水平显著低于正常，并且THRB的启动子区甲基化水平还与TSH水平显著相关。这表明THRB的异常甲基化水平与肥胖高血压密切相关，THRB的异常表观遗传调控可能参与了肥胖高血压的发生机制，也是将来肥胖高血压的精准医疗潜在靶点。同时还研究了单基因高血压Liddle综合征和Marfan综合征的基因型对表型的影响，通过几个家系研究了Liddle综合征及Marfan综合征中基因型和表型的关联，Liddle综合征并没有显著相关性，个体即便是同一个家族的个体携带有相同的基因型，也会表现出不同的表型。而我们发现的两个马凡综合征新突变都显著与心血管表型相关。关注了高血压的靶器官损伤，我们联合连云港市第一人民医院以及下面县的二级医院和乡镇诊所和社区及村的卫生室，发现组织化卒中管理模式显著提升了卒中的预防、诊断和预后恢复。而卒中急性期血压变异对预后有显著影响，保持血压在一个合适的水平至关重要。