瓜环作为生物碱类药物新载体的可行性研究

生物碱是一类重要的天然化合物，结构多样，性质差别大并且有多种生理活性和明显的药理作用，如抗菌、镇痛、强心、抗癌等。然而大多数生物碱溶解度低，不稳定易分解，在体内的半衰期短，生物利用率低，这些都影响到生物碱类药物的药效和用药的安全性。瓜环是一类新型的人工合成受体，它与药物活性分子相互作用从而改善药物理化性质的研究越来越受到广泛的重视。本课题以生物碱类药物分子为研究对象，通过与瓜环的超分子识别研究，发现和利用瓜环与之作用时药物所产生的特有理化性质的变化，研究瓜环在药物的增溶性，增加稳定性，控制释放，降低毒性，提高生物利用度以及药效学性质等方面的应用前景，为瓜环作为此类药物的新载体奠定理论基础和提供技术支持，也为药物纳米载体技术平台的搭建建立一个前期的基础。

生物碱是一类重要的天然化合物，有多种生理活性和明显的药理作用，然而大多数生物碱溶解度低，不稳定易分解，在体内的半衰期短，生物利用率低，这些都影响到生物碱类药物的药效和用药的安全性。瓜环是一类新型的人工合成受体，它与药物活性分子相互作用从而改善药物理化性质的研究越来越受到广泛的重视。本课题从以下方面研究了瓜环作为生物碱药物载体的可行性。（一）瓜环及瓜环-生物碱包合物的安全性研究。研究结果初步表明瓜环是一种无毒的大环化合物，这将为瓜环作为药物载体的潜在应用提供了良好的理论依据和实验数据。（二）瓜环与生物碱在均相中的主客体相互作用研究。我们选择了五大类计18种典型的生物碱为客体物质，六、七、八元三种普通瓜环为主体，利用紫外、荧光、核磁、ITC等方法，详细研究了它们在溶液中的主客体相互作用。瓜环对客体分子光谱性质的影响，计算了包结比和包结常数，推导了可能的相互作用模式。（三）瓜环在改善药物溶解性质方面的研究。利用相溶解度法证实瓜环可对一些难溶药物的溶解度有很好的增溶作用，然而对另一些药物却没有明显的作用。如当七元瓜环的浓度为1×10-3 mol•L-1，可使羟基喜树碱的溶解度增大250倍，而只能使盐酸黄连碱的溶解度增大1倍多，这些可能缘于它们作用模式的不同造成的。（四）瓜环在提高药物稳定性方面的研究。以喜树碱为模型药物，利用高效液相色谱研究瓜环对喜树碱活性基团内酯环的保护作用。结果表明七、八元瓜环可使内酯环的比例从36%提高到63%。（五）瓜环与生物碱固体包合物的性质研究。我们以10-羟基喜树碱和哈尔碱为模型药物，详细优化了它们与七元瓜环制备成包合物的工艺条件如制备方法、配料比、温度、时间等；利用红外、X-Ray 粉末衍射等方法对包合物的结构进行了表征，并对包合物在水中的溶解度进行了研究，结果表明两种难溶药物羟基喜树碱和哈尔碱制备成七元瓜环包合物后，溶解度分别提高1167倍和967倍，这将对促进难溶药物的吸收，提高生物利用度和降低药物副作用有很好的现实意义。（六）瓜环-生物碱固体包合物体外活性的测试。我们选择羟基喜树碱-七元瓜环固体包合物和哈尔碱-七元瓜环固体包合物分别进行了体外抗肿瘤和抗菌活性测试，结果表明药物经瓜环包合后没有降低药物原来的生理活性。.综上所述，瓜环是一种很有希望和潜质的药物新载体，值得我们做更深入和细致的研究。