PDE4作为治疗Alzheimer's病药物作用新靶点的作用机制研究

Alzheimer's病（AD）为严重危害老年人健康的神经元变性疾病，以进行性的中枢神经退行性变为突出病理学特征，临床表现为进行性的认知功能障碍。本课题组前期研究显示抑制磷酸二酯酶4（ PDE4）的活性能够增强认知和改善记忆缺失，并缓解诱发神经退变的炎症。但PDE4对AD的认知和记忆障碍及其脑内炎症调控机制尚不明确。本课题通过AD传统模型及转基因动物模型研究PDE4对AD认知和记忆障碍及炎症的调控作用，理论上明确PDE4调节的cAMP信号通路（cAMP/PKA/CREB）对AD相关的记忆障碍的调节作用及其对炎症调解的可能机制，进一步阐述PDE4在这一调节过程中的不同作用。应用上，确定PDE4是否可以作为治疗AD认知和记忆障碍及缓解退变的药物新靶标，为新药研发提供理论依据。

Alzheimer's病（AD）是以进行性的认知功能障碍为主要临床表现的神经元退行性疾病，日益增加的发病率严重影响老年人的健康和生活质量。尽管疾病的病理特征早已揭示清楚，但药物的研发进展缓慢。本课题以磷酸二酯酶-4（PDE4）作为改善认知、缓解记忆衰退、治疗AD的药物靶点，采用经典的PDE4抑制剂为工具药，通过AD动物模型系统的研究了PDE4对AD认知和记忆障碍及炎症的调控作用，项目不仅证实了PDE4抑制剂对AD伴随的学习记忆障碍的改善作用，而且阐明了PDE4抑制剂在这一改善调节过程中的作用机制：PDE4 抑制剂一方面通过增强cAMP/PKA/pCREB信号转导进而促进学习记忆的获取和强化，另一方面抑制炎症因子（IL-1β，TNF-α等）的表达而缓解神经炎症造成的细胞损伤。我们的研究还明确 PDE4的亚型之一PDE4A 基因敲除具有上调 pCREB 信号转导通路和增强海马神经发生的功能，证明了 PDE4A 亚型具有调节认知功能的作用；PDE4A 及 PDE4D基因敲除可逆转 Aβ诱导的学习记忆障碍的作用，而 PDE4B 虽然未能显著上调 pCREB 信号转导通路，却显著改善了海马内的神经炎症。